Logical modeling of uncertainty in signaling pathways of cancer systems

Abstract

This thesis is a contribution to the field of systems biology, where complex processes such as metabolism, gene regulation, or immune responses are formulated as mathematical representations to gain a comprehensive view. In order to create such a representation, called model, main characteristics of the system need to idealized and simplified, where different modeling formalisms require different levels of simplification. This level can be seen as a trade of between loosing details and the amount of necessary information to validate this model. Often models are built even though there is not enough information about the biological system available, which is circumvented by making assumptions. In this thesis, an alternative approach is presented, where the lack of information is included as uncertainty in the system. This uncertainty is used as constraints to create not one but every possible model that lies within these constraints giving rise to a pool of models. In our group, software for building and analyzing these model pools in form of logical models was available, thus my work focuses on the biological application of this approach. The main task was to define how biology is translated into the mathematical formalism, to identify which kind of biological questions can be addressed and to interpret the mathematical results for gaining new biological insight. These tasks were collected in a toolbox and applied to three different signaling systems that are interesting for cancer research. I investigated the effect of mutations on a signaling processes, connected two pathways with uncertain crosstalk and investigated the controversial regulation of a protein complex involved in metabolism and cancer signaling.

Diese Arbeit ist ein Beitrag zur Systembiologie, welche biologische Prozesse als mathematisches Konstrukt abstrahiert, um einen ganzheitlichen Blick von komplexen Vorgängen wie des Metabolismus, der Genregulation oder der Immunantwort zu erfassen. Diese sogenannten Modelle sind idealisierte und vereinfachte Darstellungen des ursprünglichen Systems mit dem Ziel, die Hauptcharakteristika zu erhalten. Dabei gibt es unterschiedliche mathematische Modellformalismen, welche es erlauben verschiedene Details der Biologie darzustellen, allerdings auch dementsprechend viele Informationen und Daten benötigen. Die Wahl des Formalismus ist also eine Abwägung zwischen Detailreichtum des Modells und der vorhandenen Datenlage. Oft werden Modelle gebaut, obwohl nicht genügend Informationen vorhanden sind. In diesem Fall müssen Annahmen für die Unsicherheiten gemacht werden. Eine mögliche Alternative wird in dieser Doktorarbeit präsentiert, bei der diese Unsicherheiten als Bedingungen in das Modell integriert werden. Dadurch wird nicht nur ein Modell gebildet, sondern alle möglichen Modelle innerhalb dieser Bedingungen, so dass sich ein Modellpool ergibt. In unserer Arbeitsgruppe wurde Software zur Generierung und Analyse für solche Pools von logischen Modellen entwickelt. In dieser Doktorarbeit wird dargestellt, wie biologische Information in diese Methodik eingebracht, verarbeitet und schließlich aus den Ergebnissen wieder extrahiert wird. Konkret wird untersucht, wie biologische Prozesse in den mathematischen Formalismus übersetzt werden, welche Fragestellungen mithilfe des Modellpools sinnvoll erörtert werden können und wie die mathematischen Ergebnisse dieser Methode als biologische Information interpretiert werden. Diese drei Anwendungsbereiche werden in einer Toolbox zusammengetragen und auf verschiedene biologische Fragestellungen im Rahmen von Signalwegen in Krebszellen angewendet. Einerseits wurden mögliche Mutationen anhand von Hochdurchsatzdaten identifiziert, das Zusammenspiel von zwei einflussreichen Signalwegen in Nierenkrebszellen untersucht und die widersprüchliche Regulation eines Proteinkomplexes aufgeschlüsselt.