Matrix Coated Systems Drug release from matrix cast films was slower than from coated pellets due to smaller surface area to volume ratio, longer diffusion pathway (higher thickness) and also film structure in which denser films are obtained by casting and more porous films result from spraying method. The influence of drug type on release from both matrix cast films and matrix coated pellets was opposite to aqueous drug solubility. Drug release order was: diclofenac Na > ibuprofen > metoprolol tartrate. Diclofenac Na was in the form of big crystals at matrix surface resulting in very fast release, while ibuprofen was dissolved and drug diffusion through the polymer controlled the release rate. Metoprolol tartrate was homogenously entrapped in the matrix and thus release rate was very slow. Adding HPC and PVP, increased the matrix’s surface area exposed to the medium (matrix disintegration) and complete ibuprofen release was reached. On the contrary, diclofenac Na crystals were better distributed and more entrapped when PEG was included in the matrix, leading to the reduction of diclofenac Na release. Metoprolol tartrate release was much faster from Eudragit RS than from ethylcellulose matrix films. Amorphous metoprolol tartrate could be formed in Eudragit RS matrix, being the reason for the extremely fast drug release. In case of ibuprofen, drug release was as follows: Eudragit RL > ethylcellulose > Eudragit RS. The drug release order was in agreement with drug partition into the polymer, thus suggesting that release order was related with permeability of the matrix. Increased metoprolol tartrate release from coated pellets was observed when the core size was decreased, due to an increase in surface area to volume ratio. Drug release from coated MCC cores was faster than sugar cores. The slower metoprolol tartrate release from coated sugar cores might be due to drug diffusion hindered by sucrose or drug release firstly taking place towards the dissolved core. Reservoir Coated Systems Drug release from Kollicoat SR 30 D-, Eudragit NE 30 D-, Eudragit NM 30 D-, Surelease-, Aquacoat ECD- and organic ethylcellulose-coated pellets was investigated. Drug release was strongly affected by the type of drug and core used. In case of an uncharged and sparingly soluble drug (paracetamol), drug release from coated sugar and MCC cores was similar since drug diffusion through the coating was the main mechanism controlling drug release. Propranolol HCl (charged and freely soluble drug) release from coated sugar and MCC cores differed in lag time and release rate. The differences in lag time were attributed to different mechanical behavior of the coatings when facing different types of stress (osmotic or swelling). The drug release rate was generally faster from coated MCC cores than sugar cores, attributable to the swelling of MCC cores that compensated the loss of osmotic pressure of coated sugar cores. Metoprolol tartrate (charged and very soluble drug) release from coated sugar and MCC cores was identical. Drug release was mainly controlled by drug solubility with minor contribution from the core. The extent of thermal curing effect on drug release from coated pellets was evaluated and ranked in the following order: Aquacoat ECD >> Eudragit NE 30 D ~ Eudragit NM 30 D > Surelease > Kollicoat SR 30 D > organic ethylcellulose. Drug release from Kollicoat SR 30 D- and organic ethylcellulose-coated pellets was almost unaffected by thermal and thermal/humidity curing. It was concluded that film formation was complete during coating process. Drug release from Eudragit NE 30 D- and Eudragit NM 30 D-coated pellets was strongly affected by increasing temperature of curing and similarly decreased by thermal and thermal/humidity curing. On the other hand, drug release from cellulosic aqueous coated pellets (Surelease and Aquacoat ECD) was more decreased by thermal/humidity than thermal curing, since water acts as plasticizer. Upon storage, drug release profiles could be changed due to: 1) further gradual coalescence of polymer particles. This resulted in decreased drug release profiles; 2) drug migration through the coating, resulting in a burst release upon storage at 40°C/75% RH. The burst was more pronounced for coated sugar cores than coated MCC cores due to higher moisture uptake from metoprolol tartrate in the presence of sugar; 3) migration of film components within the coating, acting as pore formers resulting in increased drug release from Eudragit NE 30 D-coated pellets; 4) ruptures in the coating under storage with humid conditions, due to moisture uptake and swelling of the core, resulting in increased drug release profiles for Eudragit NE 30 D, Surelease and Aquacoat ECD-coated pellets.
Matrix-überzogene Systeme Die Wirkstofffreisetzung aus den gegossenen Matrixfilmen war langsamer als die aus den überzogenen Pellets aufgrund des kleineren Verhältnisses von Oberflächengröße zu Volumen, des längeren Diffusionsweges (größere Schichtdicke) und auch aufgrund der Filmstruktur. Durch das Ausgießen wird ein dichterer Film erhalten als mit der Sprühmethode. Der Einfluss der Wirkstoffart auf die Freisetzung aus gegossenen Matrixfilmen und mit Matrix-überzogenen Pellets war umgekehrt zur Wasserlöslichkeit der Wirkstoffe. Die Reihenfolge der Wirkstofffreisetzung war: Diclofenac-Na > Ibuprofen > Metoprololtartrat. Diclofenac befand sich in Form von großen Kristallen auf der Matrixoberfläche; dies resultierte in einer sehr schnellen Freisetzung, während Ibuprofen gelöst vorlag und die Wirkstoffdiffusion durch das Polymer die Wirkstofffreisetzung kontrollierte. Metoprololtartrat, ein leicht löslicher Wirkstoff, war homogen in die Matrix eingelagert und somit war die Wirkstofffreisetzung sehr langsam. Der Zusatz von HPC und PVP als Porenbildner erhöhte die Matrixoberflächengröße, die dem Medium ausgesetzt war (Matrixzerfall) und die Freisetzung von Ibuprofen verlief vollständing. Im Gegensatz zu Ibuprofen waren, Diclofenac-Na Kristalle besser verteilt und stärker eingelagert, wenn die Matrix PEG beinhaltete; dies führte zu einer Verringerung der Diclofenac-Na Freisetzung. Die Änderung des Polymeren hatte einen stärkeren Effekt auf die Metoprololtartrat Freisetzung als auf die von Ibuprofen. Die Metoprololtartrat Freisetzung war viel schneller aus Eudragit RS als aus einem Ethylcellulosematrixfilm. Dies konnte der höheren Polymerpermeabilität von Eudragit RS zugeschrieben werden. Zudem konnte das amorphe Metoprololtartrat innerhalb der Eudragit RS Matrix verformt werden und der Grund für die extrem schnelle Wirkstofffreisetzung sein. Im Falle von Ibuprofen war die Freisetzung wie folgt: Eudragit RL > Ethylcellulose > Eudragit RS. Die Reihenfolge der Wirkstofffreisetzung war in Übereinstimmung mit der Verteilung der Wirkstoffe innerhalb des Polymers. Damit kann angenommen werden, dass die Reihenfolge der Freisetzung im Verhältnis steht zur Wirkstofflöslichkeit und Diffusion in den Polymeren. Die Erhöhung der Wirkstofffreisetzung aus überzogenen Pellets wurde beobachtet, wenn die Kerngröße verringert wurde, bedingt durch die Vergrößerung der Oberfläche. Außerdem war die Wirkstofffreisetzung von überzogenen MCC-Kernen schneller als von Zuckerkernen. Die langsamere Metoprololtartrat Freisetzung von überzogenen Zuckerkernen mag durch die Hinderung der Wirkstoffdiffusion durch die zuerst stattfindende Freisetzung des Zuckers bedingt sein oder die Wirkstoffdiffusion findet zunächst in Richtung des gelösten Kernes statt. Reservoir-überzogene Systeme Die Wirkstofffreisetzung der mit Kollicoat SR 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit NM 30D, Surelease, Aquacoat ECD und mit organischer Ethylcellulose überzogenen Pellets wurde untersucht. Die Art des benutzten Wirkstoffes sowie des Kerns beeinflusste die Wirkstofffreisetzung stark. Im Falle eines ungeladenen, wenig löslichen Wirkstoffes (Paracetamol) war die Freisetzung vom überzogenen Zucker- und MCC-Kern gleich, weil in beiden Fällen die Diffusion des Wirkstoffes durch den Überzug der hauptsächliche freisetzungskontrollierende Mechanismus war. Die Freisetzung von Propanolol HCl (geladen und löslich) aus überzogenen Zucker- und MCC-Kernen unterschied sich in der Verzögerungszeit (lag time) und Freisetzungsrate. Die Unterschiede bei der lag time rührten von den unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften der Überzüge her, sofern sie unterschiedlichen Belastungen ausgesetzt wurden (osmotische oder Schwellung). Die Freisetzungsrate war generell schneller für überzogene MCC-Kerne als für Zuckerkerne, da das Schwellen der MCC-Kerne den Verlust des osmotischen Druckes von überzogenen Zuckerkernen kompensiert. Die Freisetzung von Metoprololtartrat (geladen und leicht löslich) aus überzogenen Zucker- und MCC-Kernen war identisch. Die Wirkstofffreisetzung war hauptsächlich durch die Löslichkeit des Wirkstoffes kontrolliert mit geringem Einfluss des Kerns. Das Ausmaß der thermischen Nachbehandlung auf die Wirkstofffreisetzung aus den überzogenen Pellets wurde bewertet und folgende Reihenfolge aufgestellt: Aquacoat ECD >> Eudragit NE 30D ~ Eudragit NM 30D > Surelease > Kollicoat SR 30D > organische Ethylcellulose. Die Wirkstofffreisetzung aus mit Kollicoat SR 30D und organischer Ethylcellulose überzogenen Pellets wurde kaum durch die thermische und die thermische/ Feuchtigkeit Behandlung beeinflusst. Es wurde geschlussfolgert, dass die Filmbildung während des Überziehungsprozesses komplett verlief. Die Wirkstofffreisetzung aus mit Eudragit NE 30D und Eudragit NM 30D überzogenen Pellets war gleichermaßen durch die thermische sowie thermische/ Feuchtigkeit Behandlung herabgesetzt. Dies kann der verstärkten Koaleszenz der Polymerpartikel mit steigender Temperatur zugeordnet werden ohne zusätzlichen Anteil von Feuchtigkeit bei der Filmbildung. Andererseits wurde die Wirkstofffreisetzung aus mit wäßriger Cellulosedispersion überzogenen Pellets (Surelease und Aquacoat ECD) stärker durch die thermische/ Feuchtigkeit Behandlung herabgesetzt als die alleinige thermische Behandlung. Zudem fungiert das Wasser als Weichmacher für die Ethylcellulose, das zu einem dichteren Film führt. Folglich sinkt die Permeabilität des Überzugs für Wasser und Wirkstoff. Anhand der Lagerung konnte das Freisetzungsprofil der Wirkstoffe verändert werden durch: 1) weitere sukzessive Koaleszenz der Polymerpartikel (unvollständige Filmbildung). Dies führt zu einem herabgesetzten Freisetzungsprofil des Wirkstoffes; 2) die Wirkstoffmigration durch den Überzug, resultierend in einem burst, bei der Lagerung bei 40°C/75% RH. Der burst war stärker ausgeprägt bei den überzogenen Zuckerkernen als bei den überzogenen MCC-Kernen aufgrund einer höheren Wasseraufnahme der überzogenen Zuckerkerne in Anwesenheit von Metoprololtartrat; 3) die Migration der Filmkomponenten innerhalb des Überzugs (z.B. des Tensids), die als Porenformer agiere, führte zu einer erhöhten Freisetzung aus Eudragit NE 30D überzogenen Pellets; 4) Risse im Überzug aufgrund der Lagerung unter feuchten Bedingungen, entstanden durch Feuchtigkeitsaufnahme und das Schwellen des Kernes, führten zu einem erhöhten Freisetzungsprofil des Wirkstoffes aus mit Eudragit NE 30D, Surelease und mit Aquacoat ECD überzogenen Pellets.
