Der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Bcl11a (Evi9, CTIP1) ist im lymphatischen System und im Nervensystem exprimiert. Im lymphatischen System ist Bcl11a essentiell für die Reifung von B-Zellen und die Differenzierung bestimmter Typen von T-Zellen. Demgegenüber war die Funktion von Bcl11a während der Entwicklung des Nervensystems bisher nur wenig verstanden. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass Bcl11a essentiell für die neuronale Differenzierung ist. Die konditionelle Deletion von Bcl11a in der Maus zeigt, dass Bcl11a für die späte Differenzierung der dorsalen Neurone des Rückenmarks benötigt wird. Im dorsalen Horn der Bcl11a-Mutanten ist die Expression bestimmter Neurotransmitter-Rezeptoren reduziert und die Morphologie der dorsalen Neurone gestört. In vitro-Analysen in Primärzellkulturen zeigen, dass Bcl11a nicht nur für die neuronale Morphogenese benötigt wird, sondern auch ausreichend ist, um ein vermehrtes Auswachsen von Neuriten zu induzieren. Bcl11a ist im dorsalen Horn wichtig für das Einwachsen von Axonen nocizeptiver Neurone und beeinflusst deren Fähigkeit, korrekte synaptische Verschaltungen im Rückenmark zu etablieren. In einer genomweiten Analyse zur Identifikation transkriptioneller Zielgene von Bcl11a, konnten Gene identifiziert werden, welche die Dynamik des Zytoskeletts regulieren, an der Neurotransmission beteiligt sind und etablierte Funktionen während der axonalen Wegfindung von Neuronen haben. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse zum ersten Mal, dass Bcl11a wesentliche Funktionen während der Entwicklung des Nervensystems ausübt. Meine Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bcl11a verschiedene entwicklungsbiologische Prozesse orchestriert, die zur Etablierung von funktionellen neuronalen Schaltkreisen führen.
There is emerging evidence that transcription factors, which are functionally involved in the development of the lymphatic system, also control important steps in neuronal differentiation. The zinc finger transcription factor Bcl11a (Evi9, CTIP1) is expressed in the nervous system as well as in lymphatic tissues. Previously it was shown that Bcl11a is essential for normal lymphoid development. Bcl11a null mice lack mature B-cells and the development of several types of T-cells is impaired. This work demonstrates that Bcl11a is essential for neuronal development as well. Conditional ablation in mice revealed that Bcl11a is required for the late differentiation of dorsal spinal neurons. In the dorsal horn Bcl11a mutant mice show reduced expression of neurotransmitter receptors. Furthermore the morphology of mutant dorsal spinal neurons is disturbed. Detailed analysis in primary cell cultures demonstrated that Bcl11a is not only required but also sufficient to promote neuronal morphogenesis. Moreover, nociceptive neurons depend on Bcl11a expression in postsynaptic spinal target neurons to be able to grow into the dorsal horn and to provide synaptic input. In a genome-wide screen for transcriptional targets down-regulated in Bcl11a mutant spinal neurons I identified genes linked to neurotransmission, the regulation of cytoskeletal dynamics, as well as secreted factors with established functions in axonal guidance. Taken together, the genetic analysis of Bcl11a mutants reveals, for the first time, essential functions of this factor in the development of the central nervous system. These data suggest that Bcl11a orchestrates different developmental processes, which lead to the establishment of functional neuronal circuits.
