Im Gyrus dentatus (dentate gyrus, DG) des Hippokampus (HC) entstehen auch im Erwachsenenalter fortwährend neue Neurone, welche sich zu funktionsfähigen Körnerzellen differenzieren und in die bestehenden Schaltkreise funktional integrieren. Zwischen der Anzahl adult generierter Körnerzellen und der Leistungsfähigkeit in der Akquisitionsphase hippokampusabhängiger Verhaltenstests besteht eine positive Korrelation . Die spezifische funktionale Relevanz adult generierter Neurone im Kontext hippokampaler Informationsprozessierung ist jedoch nicht bekannt. Ein Modell nach legt eine Rolle des DG bei der Enkodierung für eine Speicherung in CA3 bestimmter Informationen nahe und postuliert die Notwendigkeit einer Adaptation des Enkodierungsmechanismus bei Veränderungen der Stimuluskonfigurationen in der Umwelt des jeweiligen Organismus. Im Zuge einer solchen Adaptation tritt das Problem einer katastrophalen Interferenz zwischen bereits erlernten und neuen Aktivitätsmustern im DG auf, welches im Modell durch das Hinzufügen neuer Neurone effektiv vermieden werden kann. Das Auftreten einer katastrophalen Interferenz im Kontext veränderlicher Stimuluskonfigurationen in der Umwelt bei gleichzeitiger Suppression adulter Neurogenese stellt eine Prädiktion der o.g. Hypothese dar und wurde in der vorliegenden Arbeit experimentell überprüft. Zur effektiven Suppression adulter Neurogenese konnte die systemische Applikation des Zytostatikums Temozolomid (TMZ) als Methode ohne das Auftreten negativer Nebenwirkungen erfolgreich etabliert werden. Als Paradigma zur Testung hippokampusabhängigen räumlichen Lernens diente die Morris Water Maze (MWM) unter Verwendung eines Umkehrlernprotokolls, wodurch auch die in der o.g. Hypothese enthaltene Veränderung relevanter Stimuluskonfigurationen berücksichtigt wurde. Hinsichtlich des allgemeinen physiologischen Zustands sowie der grundsätzlichen Fähigkeit die MWM zu erlernen, unterschieden sich Kontrollen und TMZ behandelte Tiere nicht voneinander. Erst nach dem Wechsel der Plattformposition wurde ein signifikanter Unterschied beobachtet: Unbehandelte Tiere adaptierten effektiv innerhalb weniger Versuche an die neue Situation, wohingegen die behandelten Tiere eine perseverierende Präferenz für die vorige Zielposition zeigten. Weitere Gruppenunterschiede traten hinsichtlich qualitativer Parameter des Akquisitionsprozesses auf. Die erhobenen Daten bestätigen somit die auf dem o.g. Modell beruhende Prädiktion, wonach die Möglichkeit eines flexiblen Umgangs mit einer sich hinsichtlich verhaltensrelevanter Stimuli verändernden Umwelt nach erfolgter Suppression adulter Neurogenese signifikant beeinträchtigt ist. Auf der Grundlage dieser Befunde wurde eine allgemeine Hypothese zur funktionalen Relevanz adulter Neurogenese entwickelt und erfolgreich zur Interpretation der Ergebnisse anderer Autoren und Testparadigmen verwendet, wodurch sich die gefundenen Effekte gut in die Vorstellung verschiedener, zum Zwecke des Lernens und Erinnerns interagierender Hirnareale einfügt.
In the dentate gyrus (DG) of the hippocampus (HC) new neurons are born throughout adulthood. The new neurons differentiate into granule cells and become functionally integrated into the existing networks. Despite a clear positive correlation between the number of adult borne neurons and the animals abilities shown in the aquisition phase of hippocampus dependent learning tasks, the specific functional relevance of adult neurogenesis for information processing in the HC remains unknown . A model by suggests a role of the DG for the encoding of information to be stored in region CA3 and proposes the need for an adaptation of the encoding network in the context of changing environmental stimulus configurations. Intimately related to such an adaptation is the problem of catastrophic interference between old, already learned patterns of activity in the DG with new ones. As a consequence effective encoding of new activity patterns as well as retrieval of previously stored information becomes severely impaired. In the model adding new neurons through adult neurogenesis allow the network to avoid this problem by providing plasticity to the encoding mechanism. Therefore refering to that model the prediction can be derived that in mice with pharmacological ablated adult neurogenesis changes of behaviorally relevant, spatial stimulus configurations in the environment result in catastrophic interference. This prediction was tested experimentally in this study. To effectively suppress adult neurogenesis without confounding side effects the systemic application of the cytostatic drug Temozolomide (TMZ) was established. The animals spatial learning abilities were tested using the Morris water maze test paradigm (MWM) running a protocol including a reversal learning to cover the changing stimulus configurations mentioned in the hypothesis above. Regarding the common physiological state and the animals general ability to learn the MWM task no significant differences between controls TMZ treated mice were found. Significant differences appeared only after platform reversal: control mice adapt effectively to the new situation whereas the treated animals show a perseverating preference for the previous goal position. Mice with ablated adult neurogenesis need significantly more trials to adapt to the changed platform position. Furthermore specific differences regarding qualitative aspects of learning and effective compensation strategies were found during the acquisition phase of the MWM task. Therefore the results of this study strongly support the hypothesis that flexible adaptation to changes of behaviorally relevant stimulus configurations in the environment is significantly impaired in mice with suppressed adult neurogenesis. Finally a functional hypothesis is postulated and used to interpret the data from other authors fitting the observed effects nicely into the view of multiple interconnected brain areas facilitating learning and memory.
