Poor solubility of newly developed active pharmaceutical ingredients is an issue of increasing importance, as many new substances are poorly soluble in water. Several approaches to circumvent solubility issues have been made, e.g. solubilization, amorphization or solid solutions. One elegant approach is the nanozation of actives in order to increase the dissolution velocity as well as the temporary saturation solubility. Another advantage of nanocrystals is the reduction in the variation of the oral bioavailability between fasted and fed state. In the recent years, several techniques have been developed and optimized to achieve nanocrystals with sizes as small as possible. While the focus of these techniques was on the final crystal size, scalability and economic aspects of these techniques were neglected. These factors are now addressed by a new combination technology called ARTcrystal®-method. The ARTcrystal®-method consists of a rotor-stator pretreatment step and subsequent high pressure homogenization at reduced pressure and cycle numbers. Prior to this work, this concept was initially tested and it was revealed that this method holds the potential to be used for industrial applications due to faster and cheaper processing of suspensions. However, the ARTcrystal®-method itself was not further investigated in detail, so that critical process parameters as well as optimization possibilities and limits of this method were unknown. The aim of this thesis was to investigate these aspects in order to fully reveal the potential of the ARTcrystal®-method for nanocrystal production as well as to investigate further uses and potentials for the high speed stirring pretreatment step. Combining a HSS pretreatment with subsequent HPH was proven to shorten the production time of nanosuspensions. Initial investigation and optimization of the pretreatment step showed that a short pretreatment of 5 minutes is the most effective way for milling crystals. The HSS pretreatment mainly affected aggregates, agglomerates and large microscale crystals, thus producing a more homogeneous intermediate suspension. As discussed in the literature, it was shown that cooling is important for preventing post-processing agglomeration of micro- and nanocrystals. Foaming during the pretreatment could be reduced, however, its impact on the milling results is neglectable. The nanonization of several flavonoids resulted in nearly similar final sizes compared to traditional HPH, but in a shorter process time. 1 liter of suspension can be processed at 24,000 - 36,000 rpm within 5 minutes into an intermediate suspension with particle sizes in the lower microscale. This intermediate suspension could be transformed into a nanosuspension within 5 cycles of reduced pressure (300-750 bar for flavonoids, depending on the material properties). During further process optimization, it was shown that the high-speed stirring process requires intensive cooling. As the energy intake rises with the stirring rate, the product is heated to over 50 °C during processing at 36,000 rpm within minutes when no cooling is applied. Since in-process temperature is of vital importance for the stability of the final suspension, powerful cooling in combination with an alternating process intensity had to be applied to keep the temperature below 30 °C at a stirring rate of 36,000 rpm. When the system is redesigned to allow discontinuous processing, the process can be even more efficient, as shorter stirring times and thus less energy intake into the product is necessary to achieve similar results in comparison to continuous processing. The stirring rate was proven to be the most influencing parameter on the final crystal size, followed by the rotor surface and teeth orientation. Reduction of the rotor slit size below 1.0 mm did not improve the milling results, also an increase of the gap size did only slightly affect the milling efficacy. For ibuprofen, a stirring rate of 36,000 rpm had to be applied in order to achieve the smallest possible crystal sizes. Nanonization of ibuprofen was possible within 15 cycles of HPH at 1500 bar after a 5 minute pretreatment. Given the fact that classical HPH required 40 cycles to achieve the nanoscale, the short pretreatment reduced the production time massively. While bead milling can achieve even smaller final crystal sizes in comparison to high pressure homogenization or ARTcrystal®-technology, the process is very time consuming and has limited scalability possibilities. Processing of such resistant materials as ibuprofen can take several days in order to achieve minimum possible crystal sizes. At a maximum stirring rate of 36,000 rpm, the MICCRA D27 was able to produce large quantities of nanoemulsions within minutes. Reduction of the slit size did slightly reduce the processing time. The final droplet size was 135 nm, distinctly larger in comparison to high pressure homogenization (< 100 nm). Nevertheless, a volume of 1 liter could be processed within 3-5 minutes, depending on the rotor-stator setup. This means high speed stirring is able to produce large amounts of nanoemulsions faster than high pressure homogenization (lab scale equipment). The D27 system was able to reduce the bacteria count in a solution but is not able to sterilize the product during processing. Therefore, when a sterile product must be obtained, additional sterilization methods must be applied. The ARTcrystal®-technology was proven to be able to produce nanocrystals in a distinctly shorter time compared to bead milling and high pressure homogenization. Therefore, this technology is interesting for industrial applications aiming at a fast and economic production of nanocrystals.
Die schlechte Löslichkeit neuer Arzneistoffe in Wasser ist ein Problem mit zunehmender Bedeutung für die Entwicklung neuer Arzneimittel. Es gibt verschiedene Ansätze, dieses Problem zu lösen, wobei die Nanonisierung des Arzneistoffes einen besonders einfachen und eleganten Weg darstellt. Durch die Überführung der Kristalle in den Nanomaßstab wird die Lösungsgeschwindigkeit sowie die temporäre Sättigungslöslichkeit erhöht. Ein weiterer Vorteil ist die Verringerung von Schwankungen in der Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation bedingt durch Einflüsse des Mageninhaltes zum Zeitpunkt der Applikation. Über die Jahre wurden verschiedene Technologien zur Nanonisierung von Wirkstoffen entwickelt und optimiert, um möglichst kleine Nanokristalle zu produzieren. Hierbei wurde typischerweise eine Verringerung der Kristallgröße auf Kosten der Möglichkeit des Upscalings sowie unter Vernachlässigung ökonomischer Aspekte erreicht. Ein neuer Prozess, die ARTcrystal®-Technologie fokussiert nun genau diese Aspekte. Hierbei handelt es sich um ein Kombinationsverfahren bestehend aus einer Rotor-Stator-Vorbehandlung, gefolgt von einem Hochdruckhomogenisationsprozess bei reduziertem Homogenisationsdruck und verringerter Zyklenanzahl. Im Vorfeld wurde ein erster Versuch durchgeführt, der zeigte, diese Technologie aufgrund stark verkürzter Produktionszeiten ein großes Potenzial für die industrielle Anwendung besitzt. Da die ARTcrystal®-Technologie allerdings nicht genauer untersucht wurde, waren kritische Prozessparameter, Optimierungsmöglichkeiten sowie Grenzen in der Anwendbarkeit nicht bekannt. Somit war es das Ziel dieser Arbeit, diese Aspekte näher zu untersuchen, um das volle Potenzial sowie Limitierungen dieser Technologie aufzuzeigen. Die Kombination einer kontinuierlichen Rotor- Stator-Vorbehandlung einer Suspension mit anschließender Hochdruckhomogenisation erlaubt eine enorme Verkürzung der Prozessdauer. Durch die Rotor-Stator-Vorbehandlung werden Agglomerate, Aggregate und größere monolithische Kristalle zerstört, wodurch die resultierende Suspension eine verbesserte Homogenität aufweist. Zur Vorbehandlung reicht typischerweise eine fünfminütige Prozessierung bei 24.000 rpm aus. Kühlung des Produktes wurde als kritischer Prozessparameter identifiziert, da eine unzureichende Kühlleistung zu Agglomeration von Kristallen nach der Produktion führt. Die intensive, durch den Stabilisator bedingte Schaumbildung konnte reduziert werden, hat sich aber bezüglich der Mahlleistung als vernachlässigbar erwiesen. Es konnte gezeigt werden, dass die ARTcrystal®-Technologie Flavonoid-Suspensionen nach fünfminütiger Vorbehandlung innerhalb von 5 Zyklen bei 300-750 bar Homogenisationsdruck nanonisieren kann. Somit erwies sich diese Technologie als überlegen gegenüber klassischer Hochdruckhomogenisation. Aufgrund des sehr hohen Energieeintrags bei hohen Umdrehungsgeschwindigkeiten, insbesondere bei 36.000 rpm, wird für den Prozess eine intensive Kühlung benötigt. Ohne Kühlung konnten während des Prozesses Temperaturen von über 50 °C gemessen werden. Da die Inprozesstemperatur aber einen entscheidenden Einfluss auf die Stabilität von (Nano)Suspensionen hat, musste eine leistungsstarke Kühlvorrichtung in Kombination mit wechselnder Prozessintensität verwendet werden, um eine Inprozesstemperatur von unter 30 °C sicherzustellen. Ein Redesign des Systems, welches eine diskontinuierliche Prozessierung erlaubt, könnte die Effizienz noch steigern, da sich die effektive Mahldauer und somit der Kühlungsbedarf reduzieren lässt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit zeigte den größten Einfluss auf das Mahlergebnis, gefolgt von der Beschaffenheit der Rotoroberfläche und Orientierung der Rotor-/Statorzähne. Eine weitere Reduktion der Rotorschlitzbreite unter 1,0 mm konnte die Mahlgüte nicht verbessern, ebenso eine Vergrößerung der Spaltgröße erwies sich als untergeordnete Einflussgröße. Für die Nanonisierung von Ibuprofen musste eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 36.000 rpm gewählt werden, um eine ausreichende Zerkleinerungsleistung zu erzielen. Für Ibuprofen konnte eine Reduktion des Druckes nach fünfminütiger Vorbehandlung nicht erreicht werden, aber die Zyklenanzahl konnte von 40 auf 15 reduziert werden. Hierdurch lässt sich die Prozessdauer stark verkürzen. Im Vergleich zur Hochdruckhomogenisation kann eine Perlmahlung noch kleinere Kristallgrößen erreichen, der Prozess ist aber nur begrenzt skalierbar und sehr zeitintensiv. Als Prozessparameter mit dem größten Einfluss wurde die Rotationsrate ermittelt, gefolgt von der Oberflächengeometrie und Schlitzorientierung des Rotors. Die weitere Reduktion der Rotorschlitzgröße führte zu keinem verbesserten Mahlergebnis, während die Vergrößerung des Spaltes zwischen Rotor und Stator nur einen kleinen Einfluss ausübte. Bei 36.000 rpm konnte der MICCRA D27 einen Liter Nanoemulsion innerhalb von 3-5 Minuten herstellen. Eine Reduktion der Rotorschlitzbreite führte zwar nicht zu kleineren Tröpfchengrößen, konnte aber die Prozessdauer leicht verkürzen. Die finale Tröpfchengröße lag bei 135 nm, somit oberhalb mittels Hochdruckhomogenisation erzielten Tröpfchengrößen (< 100 nm). Da sich aber Nanoemulsionen in großen Mengen innerhalb kurzer Zeit herstellen lassen, ist der Prozess dennoch auch für die Nanoemulsifikation interessant. Sterilisation mittels Rotor-Stator-Technologie hat sich als nicht durchführbar erwiesen, wobei aber zumindest eine Reduktion der Keimzahl erreicht werden konnte. Um ein steriles Product zu erhalten, müssen demnach zusätzliche Maßnahmen getroffen werden. Schlussfolgernd kann festgestellt werden, dass die ARTcrystal®-Technologie in der Lage ist, schneller und ökonomischer Nanosuspensionen herzustellen als klassische Methoden. Daher ist die ARTcrystal®-Technologie insbesondere für industrielle Applikationen interessant.
