Mutationen im Gen für Dysferlin (DYSF) verursachen die beiden autosomal rezessiv vererbten Muskeldystrophien Gliedergürtel-Muskeldystrophie 2B (LGMD2B; OMIM #253601) und Miyoshi Myopathie (MM; OMIM #254130). Außerdem spielen die Beteiligung des Komplementsystems einerseits und die Bildung von Amyloid-Fibrillen andererseits eine Rolle in der Pathogenese der Dysferlin- defizienten Muskeldystrophien. Wir beschreiben insgesamt acht neue Mutationen in DYSF bei sieben Indexpatienten der LGMD2B und in allen Familienmitgliedern, die ebenfalls untersucht werden konnten. Dabei wurde die bisher einzige bekannte Mutation im extrazellulären Bereich des Dysferlin gefunden. Homozygote, heterozygote Individuen und solche, die heterozygot auf beiden Allelen sind, wurden klinisch, immunohistochemisch und durch genomische Sequenzierung charakterisiert. So konnten die Konsequenzen der Mutationen auf der Transkriptionsebene und der Proteinebene gezeigt werden und letztendlich eine Korrelationen zwischen dem klinischen Phänotyp und dem Genotyp hergestellt werden. Beim Vergleich der Expression des Komplement-Inhibitors DAF/CD55 in Skelettmuskeln und Herzmuskeln von Mäusen stellte sich heraus, dass dieser nur im Skelettmuskel runterreguliert wurde, jedoch nicht im Herzmuskel, bei dem die Komplement-vermittelte Schädigung keine Rolle zu spielen scheint.
Mutations in the gene for Dysferlin (DYSF) cause Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD2B; OMIM #253601) and Miyoshi myopathy (MM; OMIM #254130). Both diseases are inherited in an autosomal recessive way. Further important components in the pathogenesis of dysferlin-deficient muscular dystrophies are the involvement of the complement system and the formation of amyloid fibrils. We describe eight novel mutations in DYSF in seven index patients of dysferlin-deficient muscular dystrophy and in all family members that could also be examined. Thereby we could find the first known mutation in the extracellular region of the dysferlin protein. Homozygous, heterozygous individuals and such being compound heterozygous were characterized clinically, by immunohistochemistry and by genomic sequencing of DYSF. Thus the consequences of the mutations on the transcriptional and protein level could be shown and finally a correlation between the clinical phenotype and the genotype could be drawn. By comparing the expression of the complement- inhibitor DAF/CD55 in skeletal muscle and in heart of mice, DAF/CD55 turned out to be downregulated in skeletal muscle but not in the heart. The complement induced tissue damage doesn’t seem to play a role in the heart.
