Genetische und pharmakologische Einflüsse auf die Verarbeitung affektiver Informationen und das Arbeitsgedächtnis: drei funktionelle MRT Studien an drei klinischen Populationen und Gesunden

Abstract

Die dysfunktionale Regulation limbischer Strukturen durch Teile des präfrontalen Kortex wird als Pathogenesemodell zahlreicher psychiatrischer Erkrankungen angeführt. Verschiedenen Anteilen des Präfrontalkortex werden dabei unterschiedliche Prozesse zugeschrieben. Die Verarbeitung und Modulation emotionaler Informationen wird insbesondere medialen Anteilen zugeschrieben, während das Arbeitsgedächtnis vorrangig in lateralen Anteilen lokalisiert wird. Gegenstand der vorliegenden Publikationsdissertation waren krankheitsbedingte Veränderungen dieser kortikalen Netzwerke und ihrer subkortikalen Projektionen sowie deren pharmakologische und genetische Modulationen. Mit funktioneller Magnetresonanztomographie wurden unmedizierte depressive Patienten (Major Depressive Disorder, MDD), Patienten mit der Diagnose Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) in der Kindheit und an paranoider Schizophrenie erkrankte Patienten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Bei depressiven Patienten wurde zusätzlich der Einfluss eines Polymorphismus des SCL6A4-Gens, das die Expression des Serotonintransporters 5-HTT moduliert, auf die funktionelle Aktivierung untersucht. Zusammenfassend zeigten depressive Patienten bei der Verarbeitung negativer affektiver Reize eine durch die Expression des SCL6A4-Gens modulierte präfrontale Regulation limbischer Areale. Probanden mit der Diagnose eines ADHS in der Kindheit zeigten ebenfalls Veränderungen der kortikalen und subkortikalen Aktivierung auf affektive Reize. Diese Veränderung wurde durch die frühere Behandlung mit dem Medikament Methylphenidat (MPH) beeinflusst. Patienten mit paranoider Schizophrenie zeigten nach Umstellung von konventionellen Antipsychotika auf Aripiprazol, ein partiell dopaminagonistisches Antipsychotikum, eine veränderte Aktivierung in fronto-parietalen Regionen während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Die aufgeführten Studien bestätigen den Einfluss frontaler Regulationsmechanismen auf die Stimmung und das Arbeitsgedächtnis, die durch Medikamente wie MPH und Aripiprazol, oder auch durch genetische Variationen wie beispielsweise des SCL6A4-Gens moduliert werden können.

Dysfunctional regulation of limbic structures via the prefrontal cortex is an important part of various models in describing the pathomechanisms of psychiatric diseases. Different regions of the prefrontal cortex are linked with different regulating processes as part of a specific psychiatric disorder. Processing and regulation of emotional perception for example is predominantly located in medial parts of the prefrontal cortex, whereas the working memory is located in more lateral parts of the prefrontal cortex. The subject of this dissertation relates to changes of prefrontal-limbic networks due to mental illness and its modulation via genetic and pharmacological influences. Functional magnetic resonance tomography was used to assess patients with Major Depressive Disorder (MDD), Attention-Hyperactivity Disorder (ADHD) during childhood, Paranoid Schizophrenia as well as healthy controls. The influence of a functional polymorphism of the SCL6A4 gene on cortical activity was also assessed in depressive patients. The SCL6A4 gene regulates the expression of the 5-HTT serotonin transporter. In summary, depressive patients showed gene-modulated prefrontal-limbic regulation when processing negative affective stimuli. Subjects suffering from ADHD in childhood indicated pharmacologically modulated processing of the same negative affective stimuli, depending on the medication of Methylphenidate (MPH) during their childhood treatment. Patients with paranoid schizophrenia showed changes to the fronto-parietal region during a task involving activating the working memory, depending on the pharmacological treatment with Aripiprazol (a partial dopamine-agonistic antipsychotic). The present study supports the influence of prefrontal regulation on emotional processing and working memory, modulated by genetic (SCL6A4) and pharmacological (MPH, Aripiprazol) influences.