Ein wichtiger Aspekt während der präklinischen Entwicklung potenzieller neuer Wirkstoffe ist die Vorhersage unerwünschter Nebenwirkungen der zu untersuchenden kleinen organischen Moleküle. Oftmals interagieren kleine organische Moleküle nicht nur mit einem Zielprotein, sondern mit multiplen Proteinen. Die Modulation multipler Proteine kann jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Die vorliegende Arbeit untersucht Ligand-Protein- Interaktionen mit der Zielsetzung der Entwicklung eines in silico Target- Vorhersagealgorithmus. Dieser soll die Vorhersage von Interkationen zwischen kleinen organischen Molekülen und ihren Zielmolekülen, auch Targets genannt, erlauben. Die Target-Vorhersage dient allerdings nicht nur der Nebenwirkungsanalyse, sondern kann zusätzlich Verwendung im Repositioning von Wirkstoffen finden. Darüber hinaus werden Ligand-Protein-Interaktionen der vom Markt genommenen Wirkstoffe analysiert, um die zugrunde liegenden Toxizitäten zu untersuchen, die zur Arzneimittelrücknahme führten. Die gleichzeitige Einnahme verschiedener zugelassener Wirkstoffe kann ebenfalls zu nicht erwünschten Nebenwirkungen führen. Die simultane Metabolisierung der Wirkstoffe durch die gleichen Enzyme während der Biotransformation kann in einer Verstärkung oder Verringerung der Wirkstoffstärke resultieren und ungewollte Nebenwirkungen hervorrufen. Derselbe Effekt kann durch die Inhibition oder Induktion der Enzyme durch Wirkstoffe auftreten, welche die Metabolisierung weiterer Wirkstoffe beeinflussen. Die Entwicklung eines Algorithmus zur Optimierung von Kombinationstherapien hilft unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden, indem alternative Wirkstoffe angeboten werden. Die angebotenen alternativen Wirkstoffe umgehen dabei die oben dargestellte Problematik. Grundlage zur Erstellung der Algorithmen ist die Generierung integrativer Datenbestände anhand von verschiedenen veröffentlichten Datenbanken sowie mithilfe von Text Mining. Die Integration verschiedener Datenquellen stellt in diesem Zusammenhang eine Herausforderung dar. Die Aufarbeitung der Daten sollte auf eine Weise erfolgen, die eine hohe Zuverlässigkeit gewährleistet und Redundanz innerhalb des integrativen, standardisierten Datenbestandes ausschließt. Auf Basis dieser Datenbestände können Algorithmen zur Identifizierung potenzieller medizinischer Zielmoleküle etabliert werden. Die in silico Target-Vorhersagemethode wird durch die Ähnlichkeitsverteilung der bekannten Liganden für ein biologisches Target realisiert. Um die extrahierten sowie vorhergesagten Ligand-Zielmolekül- Interaktionen in einem systembiologischen Ansatz zu verstehen, werden diese auf Stoff- und Signalwege projiziert. Eine Kombination der projizierten Relationen mit Mutations- und Expressionsdaten verschiedener Krebsgewebe erlaubt den Schritt zur personalisierten Medizin.
Prediction of unwanted adverse drug reactions (ADR) induced by small molecules is an important aspect during preclinical development of new drugs. Usually small molecules interact not only with their main protein target but with multiple protein targets. Modulation of multiple protein targets can lead to unwanted ADR. The present thesis investigates ligand-protein interactions with the aim of developing an in silico target prediction algorithm. The algorithm is to predict interactions between small molecules and their target proteins. Target predictions serves not only for analyzing ADR but can also be used for repositioning of drugs. Furthermore, ligand-protein interactions of withdrawn drugs were analyzed to investigate underlying toxicities which led to the drugs’ withdrawal. Simultaneous drug ingestion of various approved drugs can induce unwanted ADR likewise. A simultaneous metabolism of drugs by the same enzyme during biotransformation can result in an increase or decrease of a drug’s efficacy and thereby induce unwanted ADR. The same effect can emerge through an inhibition or induction of enzymes by drugs. This can influence the metabolism of further drugs. Development of an algorithm to optimize combination therapies aids to avoid unwanted ADR by proposing alternative drugs. The proposed alternative drugs are able to bypass the beforehand described problems. The basis for generating such algorithms is the generation of an integrative dataset established on different published databases and the results of a text mining approach. Integration of various data sources is challenging in this context. Processing of the data should be done in a way that results in a high confidence and excludes redundancy within the integrative, standardized dataset. Algorithms for identifying potential medical targets are established on the basis of the underlying integrative and standardized datasets. The in silico target prediction method is realized by the similarity distribution of the known ligands of a biological target. Compound-target-interactions are projected to signaling pathways to understand the extracted and predicted compound-target-interactions in a systems biological approach. A combination of the projected relations with mutation- and expression data of various cancer tissues allows the step to personalized medicine.
