Der wissenschaftliche Nachweis der Überlegenheit einer Biomarker-gesteuerten Risiko-stratifizierung oder gar Therapieentscheidung, die letztendlich zur Verbesserung des Patientenmanagements beitragen sollen, umfasst mehrere Forschungsschritte. Drei spezifische Arbeitsschritte bilden dabei die Basis der klinischen Biomarkerforschung. 1\. Erste Observationsstudien zur Beschreibung des Zusammenhangs zwischen Biomarker und Überlebenswahrscheinlichkeit, 2\. die Untersuchung der spezifischen Charakteristika des Biomarkers im Vergleich zu anderen Biomarkern und 3\. erste Interventionsstudien, die den Vorteil eines Biomarker-gesteuerten Ansatzes letztendlich erst belegen können. Die vorliegende Arbeit beruht auf insgesamt sechs Publikationen welche jeweils einzelne dieser Schritte umfassen. Die darin enthaltenen statistischen Fragestellungen können wie folgt zusammengefasst werden: in Schritt (1) wurde ein U-förmiger Zusammenhang zwischen Messwert und Überlebensprognose mit Hilfe einer Spline-Transformation in einem allgemeinen Regressionsmodell modelliert. In Schritt (2) wurde zum einen der Nachweis des Mehrwertes eines Biomarkers gegenüber bereits vorhandenen klinischen Variablen über eingebettete Regressionsmodelle und den „Net Reclassification Index“ geführt, die Kurz- und Langzeitprognose beschrieben, und schließlich der Nachweis eines Mehrwertes von seriellen Biomarkermessungen gegenüber der Messung zu Studienbeginn geführt. Zu Schritt (3) wurde Design und Planung einer Interventionsstudie aufgestellt, welche das Ziel hat, einen Vorteil der Biomarker-gesteuerten Therapieentscheidung zu belegen. Das Ziel der Arbeit ist es, geeignete statistische Methoden für die komplexen Aufgabenstellungen zu erarbeiten bzw. anzuwenden und die Ergebnisse entsprechend darzustellen. Zur Anwendung kamen dabei dem State of the Art entsprechende Methoden der Biostatistik. Für die Auswertung von seriellen Biomarkern wurden bereits bestehende Methoden weiterentwickelt. Die gezeigten klinischen Ergebnisse, insbesondere für Mid-regionales pro-Adrenomedullin und Procalcitonin, sind von hoher klinischer und kommerzieller Relevanz und wesentliche Meilensteine auf dem Weg zur klinischen Anwendung. Beide Biomarker werden von Thermo Fisher Scientific vertrieben.
Scientific proof of the superiority of a biomarker-guided risk stratification or even treatment decisions that will ultimately contribute to the improvement of patient management includes several research steps. Three specific stages are the basis for clinical biomarker research. 1\. First observational studies describing the association between biomarkers and survival, 2\. studies of specific characteristics of the biomarker in comparison to other biomarkers, and 3\. first intervention studies that may ultimately prove the advantage of a biomarker-driven approach. The presented thesis is based on six publications, which cover individual stages. The specific statistical problems may be summarized as follows: in stage (1) a U-shaped relationship between biomarker and survival prognosis using spline transformation was modelled in a general regression model. Stage (2) demonstrated independence and added value of a biomarker compared to existing clinical variables using nested regression models and the net reclassification index, evaluated short- versus long-term survival prediction, and showed added value of serial biomarker measurements on top of a single measurement at baseline. Finally, (3) covered the design and planning of an interventional study to demonstrate superiority of a biomarker-guided therapy decision. The aim of this thesis was to develop and/or apply appropriate statistical methods and to present the results accordingly. State of the art methods in biostatistics were applied. For the evaluation of serial biomarkers, existing methods have been extended. The clinical results shown in the publications, particularly for mid-regional pro- adrenomedullin and procalcitonin, are of great clinical and commercial relevance and represent major milestones on the path to clinical application and acceptance. Thermo Fisher Scientific sells both biomarkers.
