The influence of CYP2D6 genotype on efficacy of tamoxifen (Tam) has been extensively analyzed in early breast cancer with conflicting results and large differences concerning study design, allelic determination and co-medication. However, there is only scarce data regarding this potential influence in advanced breast cancer (ABC). We hypothesize that Tam is more effective in patients with a functional CYP2D6 allele than without any fully functional allele. ABC patients with prior or ongoing palliative Tam treatment (20 mg/d) and verified positive hormone receptor status (ER and / or PR) were eligible. Comedication with CYP2D6 inhibitors during the time that Tam was used for metastatic disease was an exclusion criterion. Genomic DNA was extracted from blood (n = 51) and formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue (n = 43). CYP2D6*2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *41, CYP2D6 duplication and multiplication were determined in blood and CYP2D6*4 in FFPE-tissue. Primary endpoint was progression free survival (PFS); secondary endpoints included clinical benefit (CB), and overall survival (OS). Genotyping was performed blinded and clinical data were analyzed separately. 94 patients were identified with a median age of 59 y (29 - 90 y). In 6 patients genotyping did not show conclusive results and were therefore excluded from further analysis. Genotyping results were as follows: 1.1 % UMs, 84.1 % EMs, 3.4 % IMs and 11.4 % PMs. Patients without any fully functional allele (IM/IM, IM/PM, PM/PM) had a significant shorter PFS and OS compared to patients with at least one functional allele (EM/EM, EM/IM, EM/PM) (PFS: p = 0.017; HR = 2.19; 95 %-CI, 1.15-4.18; OS: p = 0.028; HR = 2.79; 95 %-CI, 1.12-6.99). The CB rate was 73 % for EM-group and 38.5 % for IM + PM-group (p = 0.019). Our results show a significant influence of CYP2D6 genotype on efficacy of Tam in the treatment of ABC. In contrast to the adjuvant setting evidence in the palliative setting is congruent. The reasons for this are probably the methodological differences and the selection of the patient population of adjuvant trials. CYP2D6 testing in ABC should be considered and the concomitant use of CYP2D6 inhibitors avoided.
Der Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Wirksamkeit von Tamoxifen (Tam) wurde beim Mammakarzinom im Frühstadium mit widersprüchlichen Ergebnissen und großer Heterogenität bezüglich des Studiendesigns, der Methodik und der Komedikation untersucht. Allerdings gibt es bisher nur zwei Studien, die über den potenziellen Einfluss beim fortgeschrittenen Mammakarzinom berichten. Unsere Fragestellung war demnach, inwieweit die palliative Therapie mit Tam bei Patienten mit einem funktionellen CYP2D6-Allel wirksamer ist, als bei Individuen mit zwei funktionslosen Allelen. Inkludiert wurden Patienten mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor-positivem (Östrogen- und / oder Progesteronrezeptoren) Mammakarzinom, die eine palliative Therapie mit Tam in Standarddosierung (20 mg/d) erhielten oder bereits erhalten hatten. Patienten mit simultaner Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die genomische DNA wurde aus Vollblut (n = 51) und Formalin- fixiertem, Paraffin-eingebettetem (FFPE) Gewebe (n = 43) isoliert. In den Vollblutproben wurden die Allele CYP2D6*2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *41, die CYP2D6-Duplikation / Multiplikation sowie CYP2D6*4 im FFPE-Gewebe bestimmt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren u.a. der klinische Nutzen (CB) und das Gesamtüberleben (OS). Die Durchführung der Genotypisierung wurde verblindet und die klinischen Daten separat analysiert. In die Studie wurden 94 Patienten mit einem medianen Alter von 59 Jahren (29 - 90 Jahre) eingeschlossen. Bei 6 Patienten gelang keine eindeutige Genotypisierung, sodass die Proben von der weiteren Analyse ausgeschlossen wurden. Die Genotypisierung ergab folgende Ergebnisse: 1,1 % UMs, 84,1 % EMs, 3,4 % IMs und 11,4 % PMs. Patienten ohne voll funktionsfähiges Allel (IM/IM, IM/PM, PM/PM) hatten ein signifikant kürzeres PFS und OS im Vergleich zu Patienten mit mindestens einem funktionalen Allel (EM/EM, EM/IM, EM/PM) (PFS: p = 0,017; HR = 2,19, 95 %-KI, 1,15-4,18; OS: p = 0,028; HR = 2,79, 95 %-KI, 1,12-6,99). Die CB-Rate betrug 73 % für die EM-Gruppe und 38,5 % für IM + PM-Gruppe (p = 0,019). Unsere Ergebnisse zeigen einen signifikanten Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Wirksamkeit von Tam in der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Im Gegensatz zur adjuvanten Therapie ist die bisher publizierte Datenlage in der palliativen Situation kongruent. Ursachen für die widersprüchlichen Ergebnisse der adjuvanten Studien sind vermutlich auch die wesentlichen methodischen Unterschiede zwischen den Publikationen und die Auswahl des Patientenkollektivs. Unseres Erachtens sollte die Bestimmung des CYP2D6-Genotyps bei fortgeschrittenem Mammakarzinom vor Einleitung einer Therapie mit Tam erwogen und die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren vermieden werden.
