dc.contributor.author
Karle, Jennifer
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:25:18Z
dc.date.available
2014-06-10T11:26:28.647Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11907
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16105
dc.description.abstract
The influence of CYP2D6 genotype on efficacy of tamoxifen (Tam) has been
extensively analyzed in early breast cancer with conflicting results and large
differences concerning study design, allelic determination and co-medication.
However, there is only scarce data regarding this potential influence in
advanced breast cancer (ABC). We hypothesize that Tam is more effective in
patients with a functional CYP2D6 allele than without any fully functional
allele. ABC patients with prior or ongoing palliative Tam treatment (20 mg/d)
and verified positive hormone receptor status (ER and / or PR) were eligible.
Comedication with CYP2D6 inhibitors during the time that Tam was used for
metastatic disease was an exclusion criterion. Genomic DNA was extracted from
blood (n = 51) and formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue (n = 43).
CYP2D6*2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *41, CYP2D6 duplication and
multiplication were determined in blood and CYP2D6*4 in FFPE-tissue. Primary
endpoint was progression free survival (PFS); secondary endpoints included
clinical benefit (CB), and overall survival (OS). Genotyping was performed
blinded and clinical data were analyzed separately. 94 patients were
identified with a median age of 59 y (29 - 90 y). In 6 patients genotyping did
not show conclusive results and were therefore excluded from further analysis.
Genotyping results were as follows: 1.1 % UMs, 84.1 % EMs, 3.4 % IMs and 11.4
% PMs. Patients without any fully functional allele (IM/IM, IM/PM, PM/PM) had
a significant shorter PFS and OS compared to patients with at least one
functional allele (EM/EM, EM/IM, EM/PM) (PFS: p = 0.017; HR = 2.19; 95 %-CI,
1.15-4.18; OS: p = 0.028; HR = 2.79; 95 %-CI, 1.12-6.99). The CB rate was 73 %
for EM-group and 38.5 % for IM + PM-group (p = 0.019). Our results show a
significant influence of CYP2D6 genotype on efficacy of Tam in the treatment
of ABC. In contrast to the adjuvant setting evidence in the palliative setting
is congruent. The reasons for this are probably the methodological differences
and the selection of the patient population of adjuvant trials. CYP2D6 testing
in ABC should be considered and the concomitant use of CYP2D6 inhibitors
avoided.
de
dc.description.abstract
Der Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Wirksamkeit von Tamoxifen (Tam) wurde
beim Mammakarzinom im Frühstadium mit widersprüchlichen Ergebnissen und großer
Heterogenität bezüglich des Studiendesigns, der Methodik und der Komedikation
untersucht. Allerdings gibt es bisher nur zwei Studien, die über den
potenziellen Einfluss beim fortgeschrittenen Mammakarzinom berichten. Unsere
Fragestellung war demnach, inwieweit die palliative Therapie mit Tam bei
Patienten mit einem funktionellen CYP2D6-Allel wirksamer ist, als bei
Individuen mit zwei funktionslosen Allelen. Inkludiert wurden Patienten mit
fortgeschrittenem, Hormonrezeptor-positivem (Östrogen- und / oder
Progesteronrezeptoren) Mammakarzinom, die eine palliative Therapie mit Tam in
Standarddosierung (20 mg/d) erhielten oder bereits erhalten hatten. Patienten
mit simultaner Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren wurden aus der Studie
ausgeschlossen. Die genomische DNA wurde aus Vollblut (n = 51) und Formalin-
fixiertem, Paraffin-eingebettetem (FFPE) Gewebe (n = 43) isoliert. In den
Vollblutproben wurden die Allele CYP2D6*2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *41,
die CYP2D6-Duplikation / Multiplikation sowie CYP2D6*4 im FFPE-Gewebe
bestimmt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS),
sekundäre Endpunkte waren u.a. der klinische Nutzen (CB) und das
Gesamtüberleben (OS). Die Durchführung der Genotypisierung wurde verblindet
und die klinischen Daten separat analysiert. In die Studie wurden 94 Patienten
mit einem medianen Alter von 59 Jahren (29 - 90 Jahre) eingeschlossen. Bei 6
Patienten gelang keine eindeutige Genotypisierung, sodass die Proben von der
weiteren Analyse ausgeschlossen wurden. Die Genotypisierung ergab folgende
Ergebnisse: 1,1 % UMs, 84,1 % EMs, 3,4 % IMs und 11,4 % PMs. Patienten ohne
voll funktionsfähiges Allel (IM/IM, IM/PM, PM/PM) hatten ein signifikant
kürzeres PFS und OS im Vergleich zu Patienten mit mindestens einem
funktionalen Allel (EM/EM, EM/IM, EM/PM) (PFS: p = 0,017; HR = 2,19, 95 %-KI,
1,15-4,18; OS: p = 0,028; HR = 2,79, 95 %-KI, 1,12-6,99). Die CB-Rate betrug
73 % für die EM-Gruppe und 38,5 % für IM + PM-Gruppe (p = 0,019). Unsere
Ergebnisse zeigen einen signifikanten Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die
Wirksamkeit von Tam in der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Im
Gegensatz zur adjuvanten Therapie ist die bisher publizierte Datenlage in der
palliativen Situation kongruent. Ursachen für die widersprüchlichen Ergebnisse
der adjuvanten Studien sind vermutlich auch die wesentlichen methodischen
Unterschiede zwischen den Publikationen und die Auswahl des
Patientenkollektivs. Unseres Erachtens sollte die Bestimmung des
CYP2D6-Genotyps bei fortgeschrittenem Mammakarzinom vor Einleitung einer
Therapie mit Tam erwogen und die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren
vermieden werden.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
advanced breast cancer
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Influence of CYP2D6 genotype on tamoxifen efficacy in advanced breast cancer
dc.contributor.contact
jennifer.karle@web.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2014-06-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000096568-1
dc.title.translated
Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Wirksamkeit einer palliativen Tamoxifen-
Therapie
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000096568
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015095
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access