A key topic in systems biology is to understand the intricate relations between molecular network structures, dynamic properties and biological function. In this context, gene regulatory networks (GRNs) describing the regulatory interactions between genes and their products are of crucial importance. The general goal of this thesis is to explore the relationship between the structure and dynamics of GRNs. This is done in a discrete modelling framework using the Thomas formalism. A GRN is represented by a discrete model which includes an interaction graph (IG) and a logical parameter function that characterise the regulatory interactions. The dynamics of a GRN is modelled by an asynchronous state transition graph (ASTG), where the states of the system can only be changed by asynchronous and unitary updates. In 2011, T. Lorenz proposed two reverse engineering algorithms for inferring from a given ASTG models satisfying specific properties. In the first part of the thesis, the focus is on the explanation, implementation, and generalisation of the Lorenz algorithms. In order to handle general inputs, three necessary and sufficient conditions are presented to characterise ASTGs among all graphs on a given state space. Furthermore, a fourth condition is derived which is necessary and sufficient for an ASTG to admit a realistic model. These four ASTG conditions provide the basis for a generalisation of Lorenz algorithms and several applications. Multistationarity and homeostasis are two important dynamical properties of high biological relevance, which can be represented by attractors in the ASTG. In the second part of the thesis, two discrete modelling workflows are developed for exploring all those GRNs that are able to realise a given functionality. The forward modelling workflow includes enumerating all possible models and searching for those models whose ASTG exhibits the desired properties. The reverse engineering workflow starts from enumerating all graphs on the state space satisfying the dynamic properties and then infers all models of these graphs using the generalised Lorenz algorithms. To analyse the resulting functional IGs, a logical analysis method is developed, which encodes IGs by Boolean expressions, and then uses Boolean function minimisation to obtain a compact representation. The same logical analysis method can also be applied to the logical parameters. In the last part of the thesis, the discrete modelling workflows are applied to explore the space of GRNs realising some typical dynamic behaviours of biological interest. Three case studies are presented. The first one concerns homeostasis in a simplified MAPK cascade, the second one multistationarity in cell differentiation, and the third one single-stripe forming in the embryogenesis of the fruit fly Drosophila melanogaster.
Ein Schlüsselthema der Systembiologie ist das Verstehen der komplexen Beziehungen zwischen molekularen Netzwerkstrukturen, dynamischen Eigenschaften und biologischer Funktion. In diesem Zusammenhang sind genregulatorische Netzwerke (GRN), welche die regulatorischen Interaktionen zwischen Genen und ihren Produkten beschreiben, von grundlegender Bedeutung. Das allgemeine Ziel dieser Dissertation ist die Erforschung der Beziehungen zwischen der Struktur und der Dynamik genregulatorischer Netzwerke. Dies geschieht in einem diskreten Modellierungsrahmen unter Verwendung des Thomas-Formalismus. Ein GRN wird durch ein diskretes Modell dargestellt, das einen Interaktionsgraphen (IG) und eine logische Parameterfunktion umfasst, welche die regulatorischen Interaktionen charakterisieren. Die Dynamik des GRN wird durch einen asynchronen Zustandsübergangsgraphen (ASTG) modelliert, bei dem Zustände nur durch asynchrone und unitäre Updates geändert werden können. Im Jahr 2011 schlug T. Lorenz zwei Rückwärtsinferenzalgorithmen vor, um aus einem gegebenen ASTG Modelle mit spezifischen Eigenschaften herzuleiten. Im ersten Teil der Dissertation liegt der Schwerpunkt auf der Erläuterung, Implementierung und Verallgemeinerung der Lorenz-Algorithmen. Um allgemeine Eingaben zu behandeln, werden drei notwendige und hinreichende Bedingungen vorgeschlagen, um ASTGs in der Menge aller Graphen auf einem gegebenen Zustandsraum zu charakterisieren. Darüber hinaus wird eine vierte Bedingung hergeleitet, die notwendig und hinreichend dafür ist, dass ein ASTG ein realistisches Modell zulässt. Diese vier ASTG Bedigungen bilden die Grundlage für eine Verallgemeinerung der Lorenz-Algorithmen und mehrere Anwendungen. Multistationarität und Homöostase sind zwei wichtige dynamische Eigenschaften von hoher biologischer Relevanz, die durch Attraktoren im ASTG dargestellt werden können. Im zweiten Teil der Dissertation werden zwei diskrete Modellierungsabläufe entwickelt, um all diejenigen GRN zu untersuchen, die in der Lage sind, eine gegebene Funktionalität zu realisieren. Der Vorwärtsablauf beinhaltet die Aufzählung aller möglichen Modelle und die Suche nach denjenigen Modellen, deren ASTG die gewünschten Eigenschaften aufweist. Der Rückwärtsablauf beginnt mit der Aufzählung der Graphen im Zustandsraum, die die dynamischen Eigenschaften erfüllen, und leitet daraus unter Verwendung der verallgemeinerten Lorenz- Algorithmen alle zugehörigen Modelle her. Zur Analyse der erhaltenen funktionalen IG wird ein logisches Analyseverfahren entwickelt, das IG durch Boolesche Ausdrücke codiert und daraus durch Minimierung Boolescher Funktionen eine kompakte Darstellung gewinnt. Dieses logische Analyseverfahren kann auch auf die logischen Parameter angewandt werden. Im letzten Teil der Dissertation werden die diskreten Modellierungsabläufe angewandt, um den Raum der GRN zu untersuchen, die einige typische dynamische Verhaltensweisen von biologischem Interesse umsetzen. Drei Fallstudien werden vorgestellt. Die erste betrifft Homöostase in einer vereinfachten MAPK-Kaskade, die zweite Multistationarität in der Zelldifferenzierung und die dritte die Bildung einfacher Streifen in der Embryonalentwicklung der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.
