dc.contributor.author
Peter, Florian
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:01:36Z
dc.date.available
2015-08-17T07:48:20.742Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11349
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15547
dc.description.abstract
Einleitung Das Zervixkarzinom tritt mit hoher Inzidenz auf, wobei das mittlere
Alter der Erstdiagnose stetig sinkt. Durch die Standardtherapie, die radikale
Hysterektomie, wird die Familienplanung vieler Frauen beeinträchtigt. Die
radikale vaginale Tachelektomie ermöglicht es, das Zervixkarzinom bis zum
Stadium FIGO Ib2 stadiengerecht und zugleich fertilitätserhaltend zu
therapieren. Unser Ziel war es, die Effekte der prophylaktischen,
quadrivalenten HPV-Impfung bei Applikation post-Trachelektomie zu
quantifizieren und die Stimulation einer Immunreaktion nachzuweisen. Methoden
Den 75 zwischen 2002 und 2008 in unserer Klinik trachelektomierten Frauen
wurde die quadrivalente HPV-Impfung empfohlen. 19 Patientinnen lehnten die
Studienteilnahme ab, 37 entschieden sich für, 16 gegen die Impfung
(Kontrollgruppe). Um die Titerentwicklung der Impf- und Kontrollgruppe
beurteilen zu können, wurden die Antikörpertiter (L1-, E6- und E7-Antikörper
der HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31 und 45) im Plasma der Patientinnen vor und
gegebenenfalls nach Impfung an mehreren, longitudinal verteilten Zeitpunkten,
durch GST-Luminex bestimmt (Anzahl der Messungen pro Patientin: 1-13,
Median=5). Die Titer wurden deskriptiv dargestellt und zwischen den
Messzeitpunkten durch den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen. Unter
Miteinbeziehung der Daten zum HPV-Typ im Primärtumor und dem
Blutabnahmezeitpunkt bildeten wir gemischte lineare Modelle zur Testung der
Titerveränderungen nach Impfung bzw. in der Kontrollgruppe. Ergebnisse Wir
konnten nachweisen, dass die L1-Antikörper aller geimpfter HPV-Typen sowie der
Typen 31 und 45 als Folge der Impfung stark anstiegen. Der aggregierte Median
der Titer der gegen die im Impfstoff enthaltenen L1-Antigene gerichte-ten
Antikörper stieg von 162,3 MFI vor der ersten Impfung auf 3218 MFI nach
mindestens einer Impfung (p<0,001). Auf die serologische Antwort gegen die
jeweils untersuchten HPV-Typen hatte die zweite Impfung den stärksten Effekt
(Range: 3,3- [HPV 18] bis 9,6-fach [HPV 11] des L1- Baseline-Titers) (Tab.
13-24). Die dritte Impfung hatte einen schwächeren Effekt (Range 1,8 [HPV 45]
– 8,1-fach [HPV 11] im Vergleich zu vor der Impfung), gefolgt von der ersten
Impfung (Range 1,4 [HPV 45] – 6,6-fach [HPV 11] im Vergleich zu vor der
Impfung). Dieser Effekt konnte, wenngleich deutlich schwächer, auch für die
E6- und E7-Antikörper der HPV-Typen 6, 11, 18 und 45 sowie die E6-Antikörper
des HPV-Typ 31 nachgewiesen werden. Ebenso zeigten wir, dass der Effekt der
Impfung auf den Titeranstieg bei Patientinnen, bei denen HPV-16, -18 oder -31
im Primärtumor nachgewiesen werden konnte, schwächer war als bei Probandinnen
mit anderen HPV-Typen im Primärtumor. Begründet ist dies durch den
vorhergehenden Antigenkontakt – und die dadurch bereits erhöhten Baseline-
Antikörpertiter. Die L1-Antikörpertiter stiegen im Verlauf auf ein
letztendlich hohes Niveau. Diskussion Wir konnten einen zuverlässig starken
Anstieg der L1-Antikörpertiter der HPV-Typen 6,11,16,18,31 und 45 um mehr als
das 10-Fache im Vergleich zu den Werten vor der Impfung signifikant
nachweisen. Dieser Effekt ist der Impfung zuzuschreiben, in der Kontrollgruppe
war er nicht nachweisbar. Dieser Nachweis wurde hier erstmalig bei
Patientinnen nach Behandlung eines Karzinoms erbracht. Die Immunogenität der
Impfung post-Trachelektomie ist gegeben. Ein leichter, aber dennoch
signifikanter Anstieg der E6- und E7-Antikörper der HPV-Typen 18, 45, 6 und 11
sowie den E6-Antikörper des HPV-Typs 31 konnte ebenso nachgewiesen werden, die
Bedeutung dieser indirekt stimulierten Reaktion, insbesondere der
Langzeitauswirkungen, bedarf weiterer Forschung.
de
dc.description.abstract
Introduction The carcinoma of the uterine cervix has a high incidence. The
median age of first diagnosis is constantly decreasing. Today’s standard
therapy, the hysterectomy, leaves treated patients infertile. Radical Vaginal
Trachelectomy permits treatment of the carcinoma, including stages up to FIGO
Ib2, being safe and sparing fertility at a time. Our goal was to quantify the
effects of the quadrivalent HPV vaccination, as well as characterizing the
immune reaction, when applied to patients post-trachelectomy. Methods We
suggested the quadrivalent HPV vaccination to all 75 patients treated by
trachelectomy in our clinic between 2002 and 2008. Nineteen patients decided
to not take part in our study, 37 decided for and 16 against vaccination
(control). To compare the titers of the antibodies (L1-, E6- and E7-antibodies
against HPV-Type 6, 11, 16, 18, 31 und 45), we took blood samples of the
patients on several time points longitudinally, before and, if applicable,
after receiving the vaccination (measurements per patient: 1-13, median=5) to
be analyzed by GST-Luminex. We described these titers between the time-points
measured and compared them by Wilcoxon-Rank-Sum-Test. We also created mixed
linear models to test the effects on titer elevation after vaccination and in
the control group. We used the predictors “HPV-type detected in the primary
tumor” and “time point the blood sample was taken” to visualize this random
intercept model. Results We found that the L1-antibody titers of the antigens
present in the vaccine, as well as the L1-antibody titers of HPV Type 31 and
45 increased strongly after vaccination. The aggregated median of the antibody
titers directed against the anti-gens present in the vaccination rose from
162.3 MFI before vaccination to 3218 MFI after one vaccination or more
(p<0.001). The effect on the serological response of the tested HPV-types was
strongest for the second vaccination (Range: 3.3 [HPV 18] to 9.6-fold [HPV 11]
the baseline L1-antibody titer) (table 13-24). The third vaccination had a
weaker effect (Range 1.8 [HPV 45] – 8.1-fold [HPV 11] compared to titers
before vaccination), followed by the first vaccination (Range 1.4 [HPV 45] –
6.6-fold [HPV 11] compared to titers before vaccination). This effect could
also be demonstrated for the E6- and E7 antibody titers of HPV Type 6, 11, 18
and 45, as well as for the E6 titers of HPV-31. We could also prove that the
effect of the vaccination was weaker for patients that suffered from a
carcinoma in which HPV 16, 18 or 31 had been detected. The reason for this is
most likely to be found in the previous antigen contact and subsequently
higher baseline antibody titers. Nevertheless, the HPV L1-antibody titer rose
to a high level. Discussion We were able to prove a reliable, significantly
strong increase of the L1-antibody titers of HPV Type 6, 11, 16, 18, 31 and 45
of more than the 10-fold, compared to titers before vaccination. This effect
is attributable to the vaccination, it was not present in the control group
after surgery. This was proved here for the first time in patients after they
had been surgically treated for carcinoma. Immunogenicity of the vaccination
is given. An increase of E6- and E7 antibodies of the HPV-Types 18, 45, 6, 11,
and the E6 antibodies of HPV-Type 31 was revealed as well. The signifi-cance
of this indirectly stimulated reaction, especially regarding long term
effects, needs further investigation.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
carcinoma of the uterine
dc.subject
mixed linear models
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Immunogenität der quadrivalenten HPV-Impfung und Effekte auf HPV-spezifische
Antikörpertiter bei trachelektomierten Patientinnen
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2015-09-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000099240-2
dc.title.translated
Immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccination and effects on HPV specific
antibody titers in patients post-trachelectomy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000099240
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000017057
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blocked
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restricted access