Einleitung Das Zervixkarzinom tritt mit hoher Inzidenz auf, wobei das mittlere Alter der Erstdiagnose stetig sinkt. Durch die Standardtherapie, die radikale Hysterektomie, wird die Familienplanung vieler Frauen beeinträchtigt. Die radikale vaginale Tachelektomie ermöglicht es, das Zervixkarzinom bis zum Stadium FIGO Ib2 stadiengerecht und zugleich fertilitätserhaltend zu therapieren. Unser Ziel war es, die Effekte der prophylaktischen, quadrivalenten HPV-Impfung bei Applikation post-Trachelektomie zu quantifizieren und die Stimulation einer Immunreaktion nachzuweisen. Methoden Den 75 zwischen 2002 und 2008 in unserer Klinik trachelektomierten Frauen wurde die quadrivalente HPV-Impfung empfohlen. 19 Patientinnen lehnten die Studienteilnahme ab, 37 entschieden sich für, 16 gegen die Impfung (Kontrollgruppe). Um die Titerentwicklung der Impf- und Kontrollgruppe beurteilen zu können, wurden die Antikörpertiter (L1-, E6- und E7-Antikörper der HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31 und 45) im Plasma der Patientinnen vor und gegebenenfalls nach Impfung an mehreren, longitudinal verteilten Zeitpunkten, durch GST-Luminex bestimmt (Anzahl der Messungen pro Patientin: 1-13, Median=5). Die Titer wurden deskriptiv dargestellt und zwischen den Messzeitpunkten durch den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen. Unter Miteinbeziehung der Daten zum HPV-Typ im Primärtumor und dem Blutabnahmezeitpunkt bildeten wir gemischte lineare Modelle zur Testung der Titerveränderungen nach Impfung bzw. in der Kontrollgruppe. Ergebnisse Wir konnten nachweisen, dass die L1-Antikörper aller geimpfter HPV-Typen sowie der Typen 31 und 45 als Folge der Impfung stark anstiegen. Der aggregierte Median der Titer der gegen die im Impfstoff enthaltenen L1-Antigene gerichte-ten Antikörper stieg von 162,3 MFI vor der ersten Impfung auf 3218 MFI nach mindestens einer Impfung (p<0,001). Auf die serologische Antwort gegen die jeweils untersuchten HPV-Typen hatte die zweite Impfung den stärksten Effekt (Range: 3,3- [HPV 18] bis 9,6-fach [HPV 11] des L1- Baseline-Titers) (Tab. 13-24). Die dritte Impfung hatte einen schwächeren Effekt (Range 1,8 [HPV 45] – 8,1-fach [HPV 11] im Vergleich zu vor der Impfung), gefolgt von der ersten Impfung (Range 1,4 [HPV 45] – 6,6-fach [HPV 11] im Vergleich zu vor der Impfung). Dieser Effekt konnte, wenngleich deutlich schwächer, auch für die E6- und E7-Antikörper der HPV-Typen 6, 11, 18 und 45 sowie die E6-Antikörper des HPV-Typ 31 nachgewiesen werden. Ebenso zeigten wir, dass der Effekt der Impfung auf den Titeranstieg bei Patientinnen, bei denen HPV-16, -18 oder -31 im Primärtumor nachgewiesen werden konnte, schwächer war als bei Probandinnen mit anderen HPV-Typen im Primärtumor. Begründet ist dies durch den vorhergehenden Antigenkontakt – und die dadurch bereits erhöhten Baseline- Antikörpertiter. Die L1-Antikörpertiter stiegen im Verlauf auf ein letztendlich hohes Niveau. Diskussion Wir konnten einen zuverlässig starken Anstieg der L1-Antikörpertiter der HPV-Typen 6,11,16,18,31 und 45 um mehr als das 10-Fache im Vergleich zu den Werten vor der Impfung signifikant nachweisen. Dieser Effekt ist der Impfung zuzuschreiben, in der Kontrollgruppe war er nicht nachweisbar. Dieser Nachweis wurde hier erstmalig bei Patientinnen nach Behandlung eines Karzinoms erbracht. Die Immunogenität der Impfung post-Trachelektomie ist gegeben. Ein leichter, aber dennoch signifikanter Anstieg der E6- und E7-Antikörper der HPV-Typen 18, 45, 6 und 11 sowie den E6-Antikörper des HPV-Typs 31 konnte ebenso nachgewiesen werden, die Bedeutung dieser indirekt stimulierten Reaktion, insbesondere der Langzeitauswirkungen, bedarf weiterer Forschung.
Introduction The carcinoma of the uterine cervix has a high incidence. The median age of first diagnosis is constantly decreasing. Today’s standard therapy, the hysterectomy, leaves treated patients infertile. Radical Vaginal Trachelectomy permits treatment of the carcinoma, including stages up to FIGO Ib2, being safe and sparing fertility at a time. Our goal was to quantify the effects of the quadrivalent HPV vaccination, as well as characterizing the immune reaction, when applied to patients post-trachelectomy. Methods We suggested the quadrivalent HPV vaccination to all 75 patients treated by trachelectomy in our clinic between 2002 and 2008. Nineteen patients decided to not take part in our study, 37 decided for and 16 against vaccination (control). To compare the titers of the antibodies (L1-, E6- and E7-antibodies against HPV-Type 6, 11, 16, 18, 31 und 45), we took blood samples of the patients on several time points longitudinally, before and, if applicable, after receiving the vaccination (measurements per patient: 1-13, median=5) to be analyzed by GST-Luminex. We described these titers between the time-points measured and compared them by Wilcoxon-Rank-Sum-Test. We also created mixed linear models to test the effects on titer elevation after vaccination and in the control group. We used the predictors “HPV-type detected in the primary tumor” and “time point the blood sample was taken” to visualize this random intercept model. Results We found that the L1-antibody titers of the antigens present in the vaccine, as well as the L1-antibody titers of HPV Type 31 and 45 increased strongly after vaccination. The aggregated median of the antibody titers directed against the anti-gens present in the vaccination rose from 162.3 MFI before vaccination to 3218 MFI after one vaccination or more (p<0.001). The effect on the serological response of the tested HPV-types was strongest for the second vaccination (Range: 3.3 [HPV 18] to 9.6-fold [HPV 11] the baseline L1-antibody titer) (table 13-24). The third vaccination had a weaker effect (Range 1.8 [HPV 45] – 8.1-fold [HPV 11] compared to titers before vaccination), followed by the first vaccination (Range 1.4 [HPV 45] – 6.6-fold [HPV 11] compared to titers before vaccination). This effect could also be demonstrated for the E6- and E7 antibody titers of HPV Type 6, 11, 18 and 45, as well as for the E6 titers of HPV-31. We could also prove that the effect of the vaccination was weaker for patients that suffered from a carcinoma in which HPV 16, 18 or 31 had been detected. The reason for this is most likely to be found in the previous antigen contact and subsequently higher baseline antibody titers. Nevertheless, the HPV L1-antibody titer rose to a high level. Discussion We were able to prove a reliable, significantly strong increase of the L1-antibody titers of HPV Type 6, 11, 16, 18, 31 and 45 of more than the 10-fold, compared to titers before vaccination. This effect is attributable to the vaccination, it was not present in the control group after surgery. This was proved here for the first time in patients after they had been surgically treated for carcinoma. Immunogenicity of the vaccination is given. An increase of E6- and E7 antibodies of the HPV-Types 18, 45, 6, 11, and the E6 antibodies of HPV-Type 31 was revealed as well. The signifi-cance of this indirectly stimulated reaction, especially regarding long term effects, needs further investigation.
