Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) is a life-threatening disease. In Ger-many, approximately 6000 patients suffer from aSAH every year. Mortality and dis-ability rates of patients reaching medical care are 30% and 30%, respectively. Delayed cerebral ischemia (DCI) is the most important in- hospital complication after aSAH and occurs in about one third of patients. Approximately 10% of patients with aSAH develop computed tomography (CT)-proven delayed brain infarcts. It has been hypothesized that proximal vasospasm is the prime mechanism of DCI. Digital subtraction angiography (DSA) is the gold standard for diagnosing proximal vasospasm. More recently, it has been found that DCI is also associated with clusters of spreading depolarizations in the cortex. The term spreading depolarization de-scribes electrophysiologically a near-complete sustained mass depolarization of neu- rons associated with near-complete breakdown of the ion concentration gradients across neuronal membranes and loss of electrical activity (spreading depression) as well as, biochemically and morphologically, a cytotoxic edema with distortion of den-dritic spines. Invasive electrocorticography (ECoG) using a subdural strip is a reliable tool for detecting spreading depolarization. A subdural electrode strip can be im-planted after surgical clipping of the ruptured aneurysm. In my thesis, I analyzed the ECoG monitoring data of 23 patients with aSAH. 13 of the 23 patients had received nicardipine prolonged-release implants (NPRI) to pre-vent proximal vasospasm. While spreading depolarization was observed as a slow potential change, the accompanying spreading depression of synaptic activity was seen as an arrest of brain electrical activity. During a monitoring period of 10 days, 664 spreading depolarizations occurred in 18 of 23 patients (78%). The total ECoG depression period was 104.2 hours. Spreading depolarizations occurred either as isolated events or as parts of a cluster of recurrent depolarizations. During a cluster, a persistent depression of ECoG activity was possible between the recurrent events. Despite a successful treatment of proximal vasospasm with NPRI, there was no sig-nificant difference in the occurrence of spreading depolarizations or depression of brain electrical activity in both study groups. This indicates that there is no correlation between the occurrence, or the degree of proximal vasospasm and the occurrence of spreading depolarization. These findings rather imply that both proximal vasospasm and spreading depolarization act as independent factors in the pathophysiological spectrum of DCI. Currently, only ECoG monitoring reliably detects spreading depolarization, one of the presumed key players in the pathogenesis of DCI. In the future, monitoring of spread-ing depolarization could become an important tool for the treatment stratification in aSAH patients and make an important contribution to the development of novel therapeutic strategies, reducing the rates of impairment, morbidity and mortality after aSAH.
In Deutschland erleiden jedes Jahr etwa 6000 Patienten eine aneurysmatische Suba-rachnoidalblutung (aSAB). Die Mortalität dieser unmittelbar lebensbedrohlichen Er-krankung beträgt trotz intensivmedizinischer Versorgung etwa 30%. Weitere 30% der Patienten behalten schwere Behinderungen. Die wichtigste und folgenreichste Komplikation nach der aSAB ist die verzögerte zerebrale Ischämie, sie tritt bei etwa einem Drittel aller Patienten auf und führt in etwa 10% der Fälle zu computertomografisch nachweisbaren Hirninfarkten. Lange Zeit wurden angiografisch nachweisbare Spasmen der proximalen Hirn¬arterien als Hauptursache für die Entwicklung der verzögerten zerebralen Ischämie erachtet. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch auch auf einen Zusammenhang zwi¬schen verzögerter zerebraler Ischämie und Spreading Depolarization hin. Der Begriff Spreading Depolarization beschreibt ein elektrophysiologisches Phä¬nomen, bei dem sich eine anhaltende neuronal- astrogliale Zellentladung wellenartig über den Kortex ausbreitet. Die damit einhergehenden Ionenkonzentrations¬veränderungen zwischen Intra- und Extrazellulärraum führen durch Wassereinstrom in die Zellen zu einem zytotoxischen Ödem. Gleichzeitig sistiert die elektrokorti¬kografische Aktivität (Spreading Depression). Die invasive Elektrokortikografie bietet gegenwärtig die einzige Möglichkeit, Spreading Depolarization und Spreading De¬pression bei Patienten mit aSAB nachzuweisen. Die Implantation des subduralen Elektrodenstreifens erfolgt durch den Neurochirurgen nach der operativen Ver¬sorgung des Aneurysmas. Für die vorliegende Dissertation wurden die elektrokortikografischen Monitoringdaten von 23 Patienten mit aSAB analysiert. 13 dieser 23 Patienten waren mit nicardipine prolonged-release implants (NPRI) behandelt worden. NPRI werden vom Neurochi¬rurgen in die basalen Zisternen eingebracht und sollen durch die verzögerte Frei¬setzung ihres Wirkstoffs eine Prophylaxe des proximalen Vasospasmus bewirken. In der Elektrokortikografie waren Spreading Depolarizations als langsame Potentialver¬änderungen im niedrigen Frequenzspektrum, und die begleitende elektro¬kortikografische Depression als Amplitudenreduktion im hohen Frequenzspektrum erkennbar. Während einer 10-tägigen Monitoringphase wurden insgesamt 664 Spreading Depolarizations bei 18 der 23 Patienten (78%) beobachtet. Die Depressi-ons¬dauer betrug insgesamt 104,2 Stunden. Die Depolarisationen traten entweder vereinzelt, oder gruppiert in sogenannten Clustern mit wiederkehrenden Depolarisa-tionen und zunehmenden, mitunter andauernden Depressionsdauern auf. Trotz einer deutlichen Reduktion von Vasospasmen in der NPRI-Gruppe konnte kein signifikanter Unterschied zwischen dem Auftreten von Spreading Depolarization oder Spreading Depression in beiden Studiengruppen nachgewiesen werden. Diese Tat¬sache deutet darauf hin, dass Auftreten und Schweregrad von Vasospasmen nicht mit dem Auftreten von Spreading Depolarizations korrelieren. Vielmehr deuten die Ergebnisse darauf hin dass Spreading Depolarization ein eigenständiger Me¬chanismus in der Entwicklung von verzögerten zerebralen Ischämien nach aSAB ist. Nur die invasive Elektrokortikografie ermöglicht derzeit einen verlässlichen Nachweis von Spreading Depolarization. Wir erhoffen uns für die Zukunft, dass das Monitoring von Spreading Depolarizations eine Vorhersage der verzögerten zerebralen Ischämie gestattet. Auf diese Weise könnte es zukünftig zur Therapiestratifizierung verwendet werden und Patienten könnten in Abhängigkeit ihres individuellen Risikos für verzö¬gerte Ischämien behandelt werden. Außerdem kann das Monitoring zur Entwicklung neuer Therapiekonzepte beitragen, die z. B. auf die Blockierung von Spreading De¬polarization ausgerichtet sind.
