Ziel dieser Dissertation war es die Suppressivität von regulatorischen T-Zelllen mit Hilfe von IL-2 zu steigern. Bei regulatorischen T-Zellen handelt es sich um eine Subpopulation der CD4 Lymphozyten, deren Hauptfunktion in der Regulation einer Immunantwort liegt. Kommt es zu einer Störung der Funktion der Treg, kann die Selbsttoleranz durchbrochen werden und es kommt zu einer Vielzahl von autoimmunologischen Manifestationen unterschiedlichster Organsysteme. Regulatorische T-Zellen produzieren kein Interleukin-2. Interleukin-2 ist ein Schlüsselzytokin, welches für die Homoeostase und die Suppressivität der Treg von unerlässlicher Bedeutung ist. IL-2 wird von aktivierten T-Zellen sezerniert und wirkt sowohl auf T-Effektorzellen und Treg. Um die Suppressivität der Treg zu steigern, wurden unterschiedliche genetisch modifizierte IL-2 Moleküle und ein am IL-2 Signaltransduktionsweg beteiligtes Moleküle (STAT5) über retroviralen Transfer in die Zellen eingebracht.
Previous data demonstrate that the function and homeostasis of CD4+ CD25+ regulatory T-cells (Treg) are IL-2 dependent. IL-2-/- and STAT5-/- knockout mice show decreased levels of Tregs and a phenotype characterised by a broad manifestation of autoimmune defects. This indicates that IL-2 signalling is essential for a physiological and effective suppressive population of Tregs. In the present investigation, we performed retroviral transfection of Tregs with a caSTAT5A (caSTAT5 1*6) mutant, soluble murine IL-2, and a newly developed fusion protein (CD25 coupled to human IL-2). This was done in order to induce a selective advantage for Tregs via induction of autocrine signalling. Transfected Tregs were then transferred to SCID mice and the numbers of FoxP3+ and GFP+ Tregs were analysed. In addition, in vitro analyses were performed using CTLL-2 IL-2 dependent cells. We found that the fusion protein induces a selective proliferation advantage for transfected Tregs and CTLL-2 cells both in vivo and in vitro. Our data demonstrate that the newly developed membrane bound IL-2 fusion protein is capable of expanding transfected Treg populations by about a factor 6, whereas caSTAT5 1*6 and soluble murine IL-2 do not induce a selective advantage. The novel IL-2 fusion protein represents a new avenue to induce a potent local IL-2 signal which is inevitable for the expansion of Tregs in the SCID model. Our findings may provide further insight into the role of IL-2 within the generation of Tregs and may contribute to a better understanding of inflammatory mechanisms, in which IL-2 and Tregs are considered key players.
