Einleitung: Die Prognose beim Mammakarzinom wird weitgehend durch die Metastasierung bestimmt. Ein entscheidender Schritt hierbei ist die Ablösung der Tumorzelle aus ihrem epithelialen Verbund. Voraussetzung dafür ist eine Dedifferenzierung, ein Verlust von Zell-Zell-Adhäsionsproteinen im Zuge einer EMT (epitheliale-mesenchymale Transition). Adhäsionsproteine sollten also gute Differenzierungsmarker und damit gute Prognosefaktoren sein. Gut untersucht ist bereits E-Cadherin, das die Zell-Zell-Kontakte der Adherens Junctions aufbaut und einen validen Prognosefaktor darstellt. Weniger weiß man dagegen über die Eignung desmosomaler Komponenten. In diesem Projekt haben wir daher die prognostische Bedeutung der desmosomalen Adhäsionsproteine Desmoglein 2 sowie Plakoglobin untersucht. Letzteres ist von besonderem Interesse, da es als einziges Protein in beiden Adhäsionsstrukturen vorkommt. Methodik: Retrospektiv wurde bei 96 Patientinnen mit primärem invasiv duktalem Mammakarzinom immunhistochemisch die Expression von Plakoglobin und Desmoglein 2 untersucht, diese mit dem Krankheitsverlauf korreliert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Ergänzend wurde bei 7 Mammakarzinom-Zelllinien die Expression von Plakoglobin per Western Blot bestimmt und mit ihrer Invasivität als Malignitätsmerkmal korreliert. Ergebnis: Plakoglobin, dessen Expression in verschiedenen Zellkompartimenten bewertet wurde, erwies sich als valider und unabhängiger Prognosefaktor in Hinsicht auf das Gesamtüberleben (p<0,0002 bis p<0,032 je nach Kompartiment). Vor allem die Expression von Plakoglobin an der Membran und im Kern gemeinsam bzw. die Expression im Kern alleine zeigten sich als signifikante Prognosefaktoren. Die Signifikanz der klassischen Faktoren war deutlich schlechter. Bei den In-vitro-Experimenten korrelierte eine konservierte Plakoglobinexpression sehr eng mit einer geringen Invasivität der Zellen. Auch Desmoglein 2, dessen Expression ebenfalls in verschiedenen Zellkompartimenten bewertet wurde, zeigte sich als valider und unabhängiger Prognosefaktor in Hinsicht auf das Gesamtüberleben (p<0,0001 bis p<0,028 je nach Kompartiment). Schlussfolgerung: Plakoglobin und Desmoglein 2 zeigen sich in dieser Studie als valide und hoch signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben beim Mammakarzinom, die den etablierten Kriterien Nodalstatus, Tumorgröße und Grading überlegen sind. Die prognostische Evidenz einer Lokalisation von Plakoglobin im Kern erklärt sich möglicherweise dadurch, dass das hoch homologe β-Catenin, ein Transkriptionsfaktor im malignen Wnt-Signaltransduktionsweg, von seinen genomischen Bindungsstellen kompetitiv verdrängt wird. Insgesamt sollten die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen überprüft und verifiziert werden. Eine prospektiv randomisierte Studie wäre erforderlich, damit den Anforderungen einer modernen evidenzbasierten Medizin Rechnung getragen wird.
Background: Breast cancer prognosis is largely affected by spreading of malignant cells. A crucial step in metastasis is the dissociation of cancer cells from the epithelial network. The loss of cellular adhesion proteins in the course of an EMT (epithelial-mesenchymal-transition) is a prerequisite in this context. Thereof, adhesion proteins can be considered as reliable markers in differentiation and prognosis. Well studied is the value of E-cadherin, the functional protein of the adherens junctions, as a prognostic factor. In contrast very little is known about desmoglein 2 and plakoglobin, two adhesion proteins of the desmosomes. Plakoglobin is of particular interest as it is the sole protein present in both adhesion structures. Methods: In a retrospective study on 96 patients with invasive ductal breast carcinoma the expressions of plakoglobin and desmoglein 2 was determined immunohistochemically. The results were correlated with the outcome of the patients and compared with established prognostic markers. Furthermore, the plakoglobin expression was detected in 7 human breast cancer cell lines and correlated with the invasiveness of the malignant cells. Results: The expression of plakoglobin was evaluated in three different cell compartments and turned out to be a valid and independent prognostic marker for the overall survival (p<0.0002 to p<0.032). The combined expression of plakoglobin in the membrane and the nucleus as well as the expression in the nucleus alone disclosed the highest prognostic impacts. The statistical significance of the classical prognostic markers was considerably lower. The in-vitro-experiments revealed a close correlation of high plakoglobin expression with low invasiveness of the malignant cells. The expression of desmoglein 2 was equally evaluated and also found to be a valid and independent prognostic marker for the overall survival (p<0.0001 to p<0.028 for the different compartments tested). Conclusions: In this retrospective study on invasive ductal carcinoma of the breast, plakoglobin and desmoglein 2 turned out to be reliable prognostic markers for the overall survival of the patients. The significance was superior to established factors like grading, tumor size or nodal status. The prognostic relevance of plakoglobin might be explained by a competitive displacement of beta-catenin, a malignant transcription factor in the wnt-signaling pathway. Although these results are impressive, they should be verified by a prospective, randomized study.
