Computertomographie von fokalen Leberläsionen: Experimentelle Evaluation eines neuen jodhaltigen Blut-Pool Kontrastmittels

Abstract

In der Computertomographie kommen heutzutage als i.v. Kontrastmittel überwiegend extrazellu-läre niedermolekulare jodhaltige Kontrastmittel zum Einsatz, die schnell renal ausgeschieden werden. Die für den klinischen Einsatz kommerziell erhältlichen Röntgenkontrastmittel führen häufig nur zu einer kurzfristigen Kontraststeigerung. Ein neuer Ansatz zur Verbesserung könnte in der Verwendung von Blut-Pool-Kontrastmittel mit längerer Verweildauer im Blutgefäßsystem gesehen werden. Die Grundlage der in dieser Arbeit dargestellten experimentellen Untersuchungen war die Hypo-these, dass die Applikation von P743 zu einem erhöhten und verlängerten Leber-Tumor Kontrast führt im Vergleich zur Injektion eines konventionellen Röntgenkontrastmittels (Iobitridol). Die Untersuchungen erfolgten an zwei sich im Wachstum als auch Malignitätsgrad unterschei-denden Tumormodellen, zum einen das Novikoff-Hepatom und zum anderen das CC531 Kolon- adenokarzinom. Bei dem Makromolekül P743 handelt es sich um ein neuartiges jodhaltiges Blut-Pool Kontrast-mittel mit hohem Molekulargewicht (12908) und großem Durchmesser (5nm). Verglichen wurde dieses mit einem extrazellulären niedermolekularen (Molekulargewicht: 835, Durchmesser: 1,5nm) monomeres jodhaltigen Röntgenkontrastmittel (Iobitridol, Guerbet/France). Die Untersu-chungen beider Kontrastmittel erfolgten in jeweils vier verschiedenen Dosierungen (150/225/300/600 mg Iod/kg), an einem Philips-CT-Scanner (SR 7000). Beide Kontrastmittel wurden in jeweils gleichen Jod-Dosierungen appliziert. Bei einer Röhrenspannung von 100 KV und einer Stromstärke von 125 mAs erfolgten die Scans in folgenden Abstände: 30 Scans alle 4 Sekunden, anschließend 16 Scans in 15 Sekundenintervallen und die letzten 25 Scans in einem 60 Sekundenintervallen. Das Makromolekül führte nach i.v. Applikation zu einem länger anhaltenden und stärkeren Le-ber-Tumor Kontrast. Beim CC531 Kolonadenokarzinom konnten für das Makromolekül P743 in der Aorta Halbwertszeiten bis zu 439 s (600 mg Iod/kg) gemessen werden, im Vergleich zu 108s (600 mg Iod/kg) beim Monomer. Auch beim Novikoff-Modell zeigt das Makromolekül mit 287 s (600 mg Iod/kg) gegen über 58 s (600 mg Iod/kg) beim Monomer eine längere Verweildauer im Gefäßsystem. Der Leber-Tumor Kontrast des Kolonadenokarzinoms war beim Makromolekül höher (+159 HU) im Vergleich zum Monomer (+70 HU). Auch beim Novikoff-Hepatom zeigte sich für das Koloadenokarzinom ein stärkerer Leber-Tumor Kontrast (+102 HU) beim Makro- molekül gegenüber dem Monomer (+49 HU). Das Makromolekül zeigte eine dosisabhängige Kontrastierung bei beiden Tumorarten. Beim Monomer fiel der Kontrast im Kolonadenokarzi-nom Modell bei 600 mg Iod/kg wieder ab. Beim Novikoff-Hepatom war keine dosisabhängige Kontrastierung festzustellen. Für das Makromolekül P743 konnten beim CC531 Kolonadenokar-zinom für den Leber- Tumor Kontrast Halbwertszeiten bis zu 389 s (600 mg Iod/kg) gemessen werden, im Vergleich zu max. 98 s (225 mg Iod/kg) beim Monomer. Die maximalen Halbwert-szeiten (Leber-Tumor Kontrast) für das Novikoff-Hepatom lagen beim Makromolekül bei 256 s (300 mg Iod/kg) gegenüber 76 s (600 mg Iod/kg) beim Monomer. Als Ergebnis ist festzuhalten das die Gabe des Makromoleküls zu einer verstärkten und verlän-gerten Kontrastierung in beiden Tumoren führt gegenüber der geringeren Kontrastierung durch das Monomer. Nach intravenösen Applikation beider Kontrastmittel zeigt das CC531 Kolonade-nokarzinom einen höheren Leber- Tumor Kontrast als das Novikoff-Hepatom. Dies ist dadurch zu begründen, dass das Novikoff-Hepatom aggressiver wächst und eine höhere Gefässpermeabi-lität führt zu einer stärkeren Anflutung im Tumor als bei dem CC531 Kolonadenokarzinom. Der genaue Mechanismus, durch den das Makromolekül zu einer verstärkten und verlängerten Leber-Tumor Kontrastierung führt, kann mit dieser Studie nicht eindeutig geklärt werden. Wahr-scheinlich wird die erhöhte Verweildauer im Gefäß durch die verminderte osmolaritätsbedingte Bewegung extrazellulärer Flüssigkeit in das „Blut-Pool“ Kompartiment verursacht, ebenso wie durch eine verlangsamte Extravasion des Makromoleküls (Polymers) aus dem Gefäßsystem. Aus den genannten Gründen scheint das Makromolekül besser für die computertomographische Darstellung von Lebertumoren geeignet zu sein und kann somit als neuer Ansatz für die Tumor-diagnostik gesehen werden.

In computed tomography extracellular low-molecular contrast media containing iodine which are quickly excreted renally are used overwhelmingly nowadays as intravenous contrast media. The commercially available X-ray contrast media for clinical use frequently lead only to a short-term increase in contrast. A new approach for improvement could be seen in the use of blood-pool contrast media with longer dwell time in the vascular system. The basis of the experimental studies described in this paper was the hypothesis that the application of P743 leads to increased and prolonged liver tumour contrast in comparison to injection of a conventional X-ray contrast medium (iobitridol). The examinations were made on two tumour models differing both in growth and in degree of malignity, on one hand the Novikoff hepatoma and on the other the CC531 colon adenocarcinoma. The macromolecule P743 is an innovative blood-pool contrast medium containing iodine with high molecular weight (12908) and large diameter (5nm). This was compared with an extracellular low-molecular (molecular weight: 835, diameter: 1.5nm) monomer X-ray contrast medium containing iodine (iobitridol, Guerbet/France). The examinations of both contrast media took place each case in four different dosages (150/225/300/600 mg iodine/kg), on a Philips CT scanner (SR 7000). Both contrast media were applied in the same iodine dosages in each case. At a tube voltage of 100 KV and a current of 125 mAs the scans were taken at the following intervals: 30 scans every 4 seconds, then 16 scans in 5-second intervals and the last 25 scans in a 60-second interval. After intravenous application the macromolecule led to a longer lasting and stronger liver tumour contrast. In the case of the CC531 colon adenocarcinoma, half-value periods up to 439 s ( 600 mg iodine/kg) could be measured for the macromolecule P743 in the aorta, in comparison to 108s (600 mg iodine/kg) for the monomer. In the Novikoff model as well, the macromolecule shows a longer dwell time in the vascular system, with 287 s (600 mg iodine/kg) compared with 58 s (600 mg iodine/kg) for the monomer. The liver tumour contrast of the colon adenocarcinoma was 75 higher (+159 HU) with the macromolecule in comparison to the monomer (+70 HU). Also for the Novikoff hepatoma a stronger liver tumour contrast (+102 HU) was shown for the colon adenocarcinoma with the macromolecule compared with the monomer (+49 HU). The macromolecule showed dose-dependent contrasting in both types of tumour. With the monomer the contrast in the colon adenocarcinoma model decreased again at 600 mg iodine/kg. In the case of the Novikoff hepatoma no dose-dependent contrasting could be found. For the macromolecule P743 liver tumour contrast half-value periods up to 389 s (600 mg iodine/kg) could be measured for the CC531 colon adenocarcinoma in comparison to a maximum of 98 s (225 mg iodine/kg) with the monomer. The maximum half-value periods (liver tumour contrast) for the Novikoff hepatoma were 256 s with the macromolecule (300 mg iodine/kg), compared with 76 s (600 mg iodine/kg) with the monomer. It can be stated as result that the administration of the macromolecule led to strengthened and prolonged contrasting in both tumours compared with the lower contrasting by the monomer. After intravenous application of both contrast media, the CC531 colon adenocarcinoma shows a higher liver tumour contrast than the Novikoff hepatoma. This can be justified in that the Novikoff hepatoma grows more aggressively and higher vascular permeability leads to a stronger inflow in the tumour than for the CC531 colon adenocarcinoma. The exact mechanism by which the macromolecule leads to strengthened and prolonged liver tumour contrasting cannot be clarified unequivocally with this study. Probably the increased dwell time in the vessel is caused by the reduced osmolarity-induced movement of extracellular fluid in the blood-pool compartment, as well as by slowed down extravasion of the macromolecule (polymer) from the vascular system. For the named reasons the macromolecule appears to be more suitable for computed tomographic display of liver tumours and can thus be viewed as a new approach for tumour diagnostics.