Wir haben im Rahmen des Modells der „erlernten Hilflosigkeit“, einem gut definierten Modell zum Nachweis von neurobiologischen Veränderungen in der Pathophysiologie der Depression, die unterschiedlichen Proteinkonzentrationen, der Neurotrophine „nerve growth factor“ und des „brain-derived-neurotrophic factor“ in verschiedenen Gehirnregionen und zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht. NGF und BDNF sind von essentieller Bedeutung für die Differenzierung und das Wachstum während der Entwicklungsphase des Gehirns sowie für das Überleben und die Funktion des erwachsenen Gehirns. Sie sind somit beide in die neurobiologischen Veränderungen bei physiologischen und pathologischen Reaktionen auf Stress involviert. Die Untersuchungen beinhalteten die Bestimmung der NGF-Protein und der BDNF-Protein Konzentration im frontalen Kortex und im Hippocampus von Mäusen. Die nach dem gut etablierten Modell der „erlernten Hilflosigkeit“ behandelten Mäuse wurden mit unbehandelten Kontrolltieren verglichen und über einen definierten Beobachtungszeitraum nach der Stressexposition (0 Stunden bis 14 Tage) beobachtet. Folgende Ergebnisse konnten in unseren Untersuchungen gesichert werden. Die NGF-Protein Konzentration im frontalen Kortex der behandelten Tiere war vorübergehend, genaugenommen 6 Stunden nach der Stressexposition, reduziert. Im weiteren Verlauf normalisierte sich die NGF-Protein Konzentration im frontalen Kortex wieder und glich sich der NGF-Protein Konzentration der Kontrolltiere an. Die NGF-Protein Konzentration im Hippocampus blieb über den gesamten Beobachtungzeitraum unverändert. Die BDNF- Protein Konzentration hingegen blieb sowohl im Hippocampus als auch im frontalen Kortex über den gesamten Beobachtungszeitraum unverändert. Allerdings konnten wir eine signifikante bis zu 200 – 300 % höhere BDNF- Protein Konzentration im rechten frontalen Kortex im Vergleich zum linken frontalen Kortex unabhängig von der Stressexposition und dem Zeitpunkt der Untersuchung aufzeigen. Obwohl wir in einem gut etablierten Modell der „erlernten Hilflosigkeit“ unveränderte zerebrale BDNF-Protein Konzentrationen nachgewiesen haben, stützen suffiziente Daten die Annahme, dass BDNF einen wichtigen Mediator im Rahmen der Pathophysiologie und Therapie der Depression darstellt. Man geht von der Annahme aus, dass additive Risikofaktoren für ein dysfunktionelles Stressmanagment nötig sind, um Veränderung der BDNF Protein Konzentrationen herbeizuführen. Die Beobachtung, dass die BDNF-Konzentration im rechten frontalen Kortex im Vergleich zu der Gegenseite signifikant erhöht ist, ist neu, und spiegelt womöglich eine intrazerebrale Seitendominanz wieder. Inwieweit diese Beobachtung im Sinne einer möglichen Lateralisation im Rahmen einer depressiven Störung zu betrachten ist, ist bislang noch nicht verstanden. Für das NGF-Protein konnten wir erneut zeigen, dass es zu einer Reduktion desselben im frontalen Kortex nach einer Stressexposition kommt. Neben der pathogenetischen Rolle von NGF im Rahmen von stressinduzierten depressiven Störungen, führt NGF darüber hinaus als Risikofaktor zu einem beschleunigten kognitiven Abbau nach einer Stressexposition bei cholinerg- beeinträchtigten Erkrankungen, wie z. B. der Demenz vom Alzheimer-Typ und der Alkoholkrankheit.
Stress-induced helplessness in rodents constitutes a well-defined model to investigate neurobiological mechanisms of depression. Neurotrophins like nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have both been shown to be involved in neurobiological changes of physiological and pathological reactions to stress. In this study we investigated NGF and BDNF protein levels in the frontal cortex and hippocampus in mice treated with an established model of inducible helplessness via electric footshocks compared to untreated controls at various times (0 h up to 14 days after treatment). NGF levels were transiently decreased by one forth in the frontal cortex of shocked mice at 6 h after the stress treatment, whereas BDNF levels remained unchanged in the brain areas investigated throughout the time course. In addition, frontal cortex BDNF levels showed a significantly higher concentration in the right compared to the left hemisphere (up to 3-fold). This effect was detectable independently of treatment, namely in shocked and control mice at any time point measured. In conclusion, a transient decrease of frontal NGF constitutes the most striking correlate of neurobiological changes in this animal model of stress-induced change of behaviour. Interhemispherical differences of BDNF content in the frontal cortex are a new finding that might reflect intracerebral side dominance. Thus, subsequent studies of frontal cortex BDNF expression should carefully consider an interhemispherical variance to avoid misinterpretation.
