Eine präzise Voraussage des Metastasierungsrisikos und der Tumorprogression klarzelliger Nierenzellkarzinome ist aufgrund der heterogenen Tumorbiologie nach wie vor schwierig. Um die Malignität individueller Tumoren einschätzen zu können, ist es daher notwendig, weitere prognostische Marker zu untersuchen und zu etablieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die mRNA-Expression der mitochondrialen Apoptose-Inhibitor(IAP)-Antagonisten Smac/DIABLO und Omi/HtrA2 im Tumorgewebe von 85 Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom untersucht sowie deren prognostische Relevanz evaluiert. Das Probenmaterial wurde jeweils im Rahmen einer radikalen Tumornephrektomie entnommen und die relativen Genexpressionen von Smac/DIABLO und Omi/HtrA2 mit Hilfe von RT-PCR analysiert. Die gewonnenen Daten wurden den zugehörigen klinischen und histopathologischen Parametern, sowie der Überlebenszeit der Patienten gegenübergestellt (mediane Nachsorgezeit 47 Monate). Dabei zeigte sich ein signifikanter Trend in Richtung einer kontinuierlichen Zunahme der Smac /DIABLO-Genexpression in Tumoren von Patienten, die bereits bei Diagnosestellung Metastasen aufwiesen, über die, deren Tumor sekundär metastasierte, bis hin zu denen, die innerhalb der Nachsorgezeit keine Metastasen entwickelten (p=0,006). Die Expressionsniveaus beider Gene korrelierten eng miteinander (Pearson Korrelations Koeffizient 0,90), standen jedoch in keiner Beziehung zum Tumorstadium oder dem Differenzierungsgrad klarzelliger Nierenzellkarzinome. Patienten mit einer niedrigen Genexpression von Smac/DIABLO im Primärtumor hatten, im Vergleich zu Patienten mit einer hohen Expression, eine signifikant verkürzte rezidivfreie (76,7 Monate [95% CI: 57,8-95,7] vs. 87,5 Monate [95% CI: 80,4-94,5]; p=0,019) und tumorspezifische Überlebenszeit (66,5 Monate [95% CI: 48,9-84,1] vs. 86,8 Monate [95% CI: 79,1-94,4]; p=0,001). Ähnliche Ergebnisse wurden für Omi/HtrA2 ermittelt, allerdings waren die expressionsabhängigen Unterschiede für das rezidivfreie (81,6 Monate [95% CI: 64,7-98,5] vs. 81,3 Monate [95% CI: 74,7-87,7]; p=0,033) und tumorspezifische Überleben (72,2 Monate [95% CI: 55,0-89,3] vs. 78,2 Monate [95% CI: 70,8-85,6]; p=0,032) weniger deutlich. In der explorativen multivariaten Analyse behielt die Smac/DIABLO-Genexpression ihre prognostische Relevanz, die Expression von Omi/HtrA2 hingegen nicht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die relative Genexpression von Smac/DIABLO, neben dem Tumorstadium und dem Vorhandensein von Primärmetastasen, als unabhängiger prognostischer Parameter für das klarzellige Nierenzellkarzinom in Betracht gezogen werden kann. Eine verminderte Expression des Gens war mit einer unvorteilhaften Prognose von Nierenzellkarzinompatienten assoziiert.
Purpose Numerous molecular parameters are thought to be implicated in renal cell carcinoma (RCC) tumor biology and may therefore reflect the malignant potential of individual tumors. Their investigation may thus help to improve the postoperative management of RCC patients. This study characterized the mRNA expression levels and evaluated the prognostic effect of the mitochondrial inhibitor of apoptosis antagonists Smac/DIABLO and Omi/HtrA2 in tumor tissue from clear-cell RCC patients. Methods The relative gene expression (RGE) was analyzed by real-time RT-PCR in tumor tissue obtained from 85 patients (median follow-up: 47 months) following surgical treatment. Expression data was correlated to clinico- pathological variables and outcome. Results The RGE of Smac/DIABLO was lowest in patients with primary metastases, intermediate in those who progressed to metastatic disease, and highest in those who did not develop metastases during follow-up (P=0.006). Expression levels of Smac/DIABLO and Omi/HtrA2 were strongly correlated with each other (Pearson coefficient 0.90). Recurrence-free and tumor-specific survival was shorter in patients with low Smac/DIABLO levels (P=0.019 and P=0.001) as well as in those with low Omi/HtrA2 tumor expression (P=0.033 and P=0.032). Contrary to Omi/HtrA2, low Smac/DIABLO levels were still predictive of a reduced time to recurrence (hazard rate 5.31; 95% CI: 1.16–24.21) and tumor- specific survival (hazard rate 4.24; 95% CI: 1.22–14.77) in explorative multivariate analysis. Conclusions The mRNA expression levels of the mitochondrial IAP antagonists Smac/DIABLO and Omi/HtrA2 are strongly inter- correlated, but do not relate to tumor stage or grade of RCC. Our data suggest that expression of Smac/DIABLO, but not Omi/HtrA2, is inversely associated with outcome of RCC patients.
