Die molekularen Mechanismen, die die Sensitivität von nozizeptivem Schmerz regulieren, sind bis heute nur zum Teil verstanden. In dieser Arbeit wird eine zentrale Rolle von SCF (stem cell factor) und c-Kit in der Bestimmung der Empfindlichkeit sensorischer Neuronen nach einem applizierten Reiz nachgewiesen. Mäusen, denen das funktionelle c-Kit/SCF Signalsystem fehlt, zeigen thermische Hypoalgesie, mit einer deutlichen Reduktion von zum einen der thermischen Reizschwelle und zum anderen der Feuerungs-Frequenz von polymodalen hitzesensitiven Nozizeptoren. Akute Aktivierung von c-Kit durch seinen Liganden, SCF, resultiert in einer verringerten thermischen Reizschwelle und einer deutlichen Potenzierung von hitzeinduzierten Einwärtsströmen in isolierten Neuronen kleinen Durchmessers. In Mäusen löst die akute Aktivierung von c-Kit thermische Hyperalgesie aus. Diese durch SCF induzierte Hyperalgesie ist abhängig von dem zu der TRP-Familie gehörenden Kationen-Kanal TRPV1. Interessanterweise wird der c-Kit Rezeptor für die normale funktionelle Entwicklung einiger Mechanorezeptoren benötig. Die fehlende Signalgebung von c-Kit während der Entwicklung resultiert in einer Hypersensitivität einiger neuronaler Subtypen in Antwort auf mechanische Reize.
The molecular mechanisms regulating the sensitivity of sensory circuits to environmental stimuli are still poorly understood. In this study a central role for SCF (stem cell factor) and its receptor c-Kit, in tuning the responsivness of sensory neurons to natural stimuli is demonstrated. Mice lacking a functional SCF/c-Kit signaling system displayed profound thermal hypoalgesia, attributable to a marked elevation in the thermal threshold and reduction in spiking rate of polymodal heat-sensitive C-fiber nociceptors. Acute activation of c Kit by its ligand, SCF, resulted in a reduced thermal threshold and profound potentiation of heat-activated currents in isolated small diameter neurons. In mice acute activation of c-Kit induced thermal hyperalgesia. This SCF induced thermal hyperalgesia required the TRP-family cation channel TRPV1. In addition the c-Kit receptor is needed for the normal functional developement of some mechanoreceptors. Lack of c-Kit signaling during developement results in hypersensitivity of descrete neuronal subtypes in response to mechanical stimuli. Thus c-Kit, can now be grouped into a small family of receptor tyrosine kinases, including c-Ret and TrkA, that control the transduction properties of distinct types of sensory neuron to thermal and mechanical stimuli. However the c-Kit/SCF signaling system plays, in contrast to other receptortyrosinkinases expressed in the dorsal root ganglion, no role for the survival of sensory neurons.
