Die klinische Bedeutung der Hypertonie ergibt sich aus ihrer hohen Prävalenz und den resultierenden Endorganschäden. Dabei zeigt sich, dass besonders salz- sensitive Hypertoniker ausgeprägte hypertensive Endorganschäden (HES) entwickeln. Ziel dieser Arbeit war es, genetische Grundlagen der HES bei salz- sensitiver Hypertonie zu untersuchen. Als Tiermodell wurde die salz-sensitive Dahl-Ratte (SS) verwendet, welche neben schweren HES, wie linksventrikulärer Hypertrophie mit Fibrosebildung, auch eine Hypercholesterinämie entwickelt. Mittels experimenteller Kreuzpaarungen zwischen der SS-Ratte und der salz- resistenten Spontaneously Hypertensive Rat (SHR), welche moderate HES entwickelt, konnte ein Quantitative Trait Locus (QTL) mit Kopplung zur Herzhypertrophie auf Chromosom 19 (RNO19) entdeckt werden. Durch selektive Rückkreuzung wurde anschliessend das protektive RNO19 vom SHR-Stamm in den isogenetischen Hintergrund des SS-Stammes transferiert. Männliche konsome SS- 19SHR-Ratten zeigten sowohl unter Normal- (NSD) als auch unter Hochsalzdiät (HSD) signifikant niedrigere systolische Blutdruckwerte (SBD) als der SS- Parentaltierstamm (NSD: 149 ± 4 vs. 162 ± 3 mmHg; HSD: 186 ± 8 vs. 213 ± 3 mmHg; p < 0,05). Der konsome SS-19SHR-Stamm war jedoch weiterhin salzsensitiv mit einem Blutdruckanstieg von 37 mmHg unter HSD im Vergleich mit NSD. Analog zum SBD war das relative linksventrikuläre Gewicht (LVW) des konsomen Stammes unter beiden Diäten signifikant niedriger im Vergleich zum SS- Parentaltierstamm (NSD: 2,1 ± 0,03 vs. 2,3 ± 0,03 mg/g; HSD: 2,5 ± 0,07 vs. 3,1 ± 0,10 mg/g; p < 0,05). Auch war bei SS 19SHR Männchen im Vergleich zu SS- Männchen die perivaskuläre Fibrose unter HSD signifikant erniedrigt (10,4 ± 0,6 vs. 15,7 ± 1,4 %, p < 0,001). Zusätzlich waren die Plasma-Cholesterin- Konzentrationen männlicher SS-19SHR-Ratten unter HSD signifikant niedriger im Vergleich zum SS-Stamm (100 ± 7 vs. 141 ± 6 mg/dL; p < 0,001). Weitere Korrelationsanalysen und immunhistologische Untersuchungen konnten einen signifikanten Einfluss des Cholesterinspiegels auf den Grad der Fibrosierung des linken Ventrikels nachweisen. Die Untersuchung des konsomen Stammes SS- 19SHR ergab zusammenfassend, dass RNO19 einen signifikanten Einfluss auf den SBD, die Entwicklung der Herzhypertrophie und die Plasmacholesterinkonzentration ausübt. Darüberhinaus wurde ein vorher unbekannter Zusammenhang in der Entwicklung der Herzfibrose bei Dahl-Ratten mit dem Cholesterinspiegel gezeigt, welcher durch RNO19 genetisch moduliert wird.
The clinical importance of hypertension is due to its high prevalence and the resulting hypertensive organ-damage (HOD). Especially salt-sensitive patients tend to develope increased levels of HOD. Aim of this thesis was to investigate the genetic basis of HOD in salt-sensitive hypertension. The salt- sensitive Dahl-rat (SS) was considered a suitable animal-model, which besides severe HOD like left-ventricular hypertrophy with fibrosis-deposition, also developes hypercholesteremia. By experimental cross-pairing the SS-rat and the salt-resistant spontaneously hypertensive rat (SHR), which only developes moderate HOD, we found a quantitative trait locus (QTL) on rat chromosome 19 (RNO19). By selective backcrossing we were able to transfer the protective RNO19 from the SHR-strain into the iso-genetic background of the SS-strain. Male consomic SS-19SHR-rats showed under both normal-salt (NSD) and high-salt (HSD) diet significantly lower systolic bloodpressure (SBP) compared to the SS-parentalstrain (NSD: 149 ± 4 vs. 162 ± 3 mmHg; HSD: 186 ± 8 vs. 213 ± 3 mmHg; p < 0,05). The SS-19SHR-Strain was still salt-sensitive with a blood- pressure-increase of 37 mmHg under a HSD compared to NSD. Analogue to SBP the relative left ventricle weight (LVW) of the consomic strain was significantly lower under both diets compared to the SS-parentalstrain (NSD: 2,1 ± 0,03 vs. 2,3 ± 0,03 mg/g; HSD: 2,5 ± 0,07 vs. 3,1 ± 0,10 mg/g; p < 0,05). Perivascular fibrosis under HSD-conditions in the left ventricle of SS-19SHR-males was significantly lower compared to SS-males (10,4 ± 0,6 vs. 15,7 ± 1,4 %, p < 0,001). Additionally plasma-cholesterol-concentration of male SS-19SHR-rats under a HSD were significantly lower compared to the SS-parentalstrain (100 ± 7 vs. 141 ± 6 mg/dL; p < 0,001). Further correlation-analysis and immunhistological stainings could show a significant influence of the cholesterol-levels on the degree of fibrosis deposition in the left ventricle. The investigation of the new consomic strain SS-19SHR showed that RNO19 has a significant influence on SBP, developement of left ventricular hypertrophy and increased plasma cholesterol levels. Additionally a previously unknown linkage between the developement of fibrosis in the left ventricle of SS-rats and cholesterol levels has been discovered, which is modulated by RNO19.
