dc.contributor.author
Wendt, Norbert
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:45:08Z
dc.date.available
2009-10-01T12:37:53.302Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10914
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15112
dc.description.abstract
Die klinische Bedeutung der Hypertonie ergibt sich aus ihrer hohen Prävalenz
und den resultierenden Endorganschäden. Dabei zeigt sich, dass besonders salz-
sensitive Hypertoniker ausgeprägte hypertensive Endorganschäden (HES)
entwickeln. Ziel dieser Arbeit war es, genetische Grundlagen der HES bei salz-
sensitiver Hypertonie zu untersuchen. Als Tiermodell wurde die salz-sensitive
Dahl-Ratte (SS) verwendet, welche neben schweren HES, wie linksventrikulärer
Hypertrophie mit Fibrosebildung, auch eine Hypercholesterinämie entwickelt.
Mittels experimenteller Kreuzpaarungen zwischen der SS-Ratte und der salz-
resistenten Spontaneously Hypertensive Rat (SHR), welche moderate HES
entwickelt, konnte ein Quantitative Trait Locus (QTL) mit Kopplung zur
Herzhypertrophie auf Chromosom 19 (RNO19) entdeckt werden. Durch selektive
Rückkreuzung wurde anschliessend das protektive RNO19 vom SHR-Stamm in den
isogenetischen Hintergrund des SS-Stammes transferiert. Männliche konsome SS-
19SHR-Ratten zeigten sowohl unter Normal- (NSD) als auch unter Hochsalzdiät
(HSD) signifikant niedrigere systolische Blutdruckwerte (SBD) als der SS-
Parentaltierstamm (NSD: 149 ± 4 vs. 162 ± 3 mmHg; HSD: 186 ± 8 vs. 213 ± 3
mmHg; p < 0,05). Der konsome SS-19SHR-Stamm war jedoch weiterhin salzsensitiv
mit einem Blutdruckanstieg von 37 mmHg unter HSD im Vergleich mit NSD. Analog
zum SBD war das relative linksventrikuläre Gewicht (LVW) des konsomen Stammes
unter beiden Diäten signifikant niedriger im Vergleich zum SS-
Parentaltierstamm (NSD: 2,1 ± 0,03 vs. 2,3 ± 0,03 mg/g; HSD: 2,5 ± 0,07 vs.
3,1 ± 0,10 mg/g; p < 0,05). Auch war bei SS 19SHR Männchen im Vergleich zu SS-
Männchen die perivaskuläre Fibrose unter HSD signifikant erniedrigt (10,4 ±
0,6 vs. 15,7 ± 1,4 %, p < 0,001). Zusätzlich waren die Plasma-Cholesterin-
Konzentrationen männlicher SS-19SHR-Ratten unter HSD signifikant niedriger im
Vergleich zum SS-Stamm (100 ± 7 vs. 141 ± 6 mg/dL; p < 0,001). Weitere
Korrelationsanalysen und immunhistologische Untersuchungen konnten einen
signifikanten Einfluss des Cholesterinspiegels auf den Grad der Fibrosierung
des linken Ventrikels nachweisen. Die Untersuchung des konsomen Stammes SS-
19SHR ergab zusammenfassend, dass RNO19 einen signifikanten Einfluss auf den
SBD, die Entwicklung der Herzhypertrophie und die
Plasmacholesterinkonzentration ausübt. Darüberhinaus wurde ein vorher
unbekannter Zusammenhang in der Entwicklung der Herzfibrose bei Dahl-Ratten
mit dem Cholesterinspiegel gezeigt, welcher durch RNO19 genetisch moduliert
wird.
de
dc.description.abstract
The clinical importance of hypertension is due to its high prevalence and the
resulting hypertensive organ-damage (HOD). Especially salt-sensitive patients
tend to develope increased levels of HOD. Aim of this thesis was to
investigate the genetic basis of HOD in salt-sensitive hypertension. The salt-
sensitive Dahl-rat (SS) was considered a suitable animal-model, which besides
severe HOD like left-ventricular hypertrophy with fibrosis-deposition, also
developes hypercholesteremia. By experimental cross-pairing the SS-rat and the
salt-resistant spontaneously hypertensive rat (SHR), which only developes
moderate HOD, we found a quantitative trait locus (QTL) on rat chromosome 19
(RNO19). By selective backcrossing we were able to transfer the protective
RNO19 from the SHR-strain into the iso-genetic background of the SS-strain.
Male consomic SS-19SHR-rats showed under both normal-salt (NSD) and high-salt
(HSD) diet significantly lower systolic bloodpressure (SBP) compared to the
SS-parentalstrain (NSD: 149 ± 4 vs. 162 ± 3 mmHg; HSD: 186 ± 8 vs. 213 ± 3
mmHg; p < 0,05). The SS-19SHR-Strain was still salt-sensitive with a blood-
pressure-increase of 37 mmHg under a HSD compared to NSD. Analogue to SBP the
relative left ventricle weight (LVW) of the consomic strain was significantly
lower under both diets compared to the SS-parentalstrain (NSD: 2,1 ± 0,03 vs.
2,3 ± 0,03 mg/g; HSD: 2,5 ± 0,07 vs. 3,1 ± 0,10 mg/g; p < 0,05). Perivascular
fibrosis under HSD-conditions in the left ventricle of SS-19SHR-males was
significantly lower compared to SS-males (10,4 ± 0,6 vs. 15,7 ± 1,4 %, p <
0,001). Additionally plasma-cholesterol-concentration of male SS-19SHR-rats
under a HSD were significantly lower compared to the SS-parentalstrain (100 ±
7 vs. 141 ± 6 mg/dL; p < 0,001). Further correlation-analysis and
immunhistological stainings could show a significant influence of the
cholesterol-levels on the degree of fibrosis deposition in the left ventricle.
The investigation of the new consomic strain SS-19SHR showed that RNO19 has a
significant influence on SBP, developement of left ventricular hypertrophy and
increased plasma cholesterol levels. Additionally a previously unknown linkage
between the developement of fibrosis in the left ventricle of SS-rats and
cholesterol levels has been discovered, which is modulated by RNO19.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Untersuchungen zur Genetik hypertensiver Endorganschäden bei konsomen
Rattenmodellen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. R. Kreutz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. U. Kintscher
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. K. F. Hilgers
dc.date.accepted
2009-11-20
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000010953-3
dc.title.translated
Genetics of hypertensive organ-damage in consomic rat models
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000010953
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000006202
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access