Histone Deacetylases (HDACs) are considered as central regulators of cardiac mal-adaptive hypertrophy. In particular, enzymatic activity of HDAC6 is strongly upregulated in different models of pressure-induced cardiac hypertrophy. Therefore, the effects of a general HDAC inhibitor (HDACi) Trichostatin A (TSA) and a HDAC6 specific inhibitor (HDAC6i) Tubacin were investigated in the development and progression of mal-adaptive cardiac hypertrophy in vivo and in vitro. Furthermore, we explored the effect of Tubacin in a mice model of isoproterenol (Iso)-induced cardiac dysfunction to investigate fibrosis and inflammation. In vitro pharmacological effects of both inhibitors TSA and Tubacin were tested in HL-1 cells. The hypertrophic response of the murine HL-1 cardiomyocytes to endothelin 1 (ET-1) stimulation led to the induction of mRNA expression of pathological markers such as atrial natriuretic factor (ANF) and beta-myosin heavy chain (beta-MHCH). Treatment with Tubacin and TSA significantly reduced the hypertrophic effect of ET-1. The in vitro study was complemented by immunostaining experiments in HL-1 cardiomyocytes confirming the anti-hypertrophic effects of Tubacin und TSA. Furthermore, we performed the Transverse Aortic Constriction (TAC) mouse model to investigate the functional importance of the specific HDAC6i Tubacin in the development of cardiac hypertrophy. This in vivo study demonstrated for the first time that treatment with the selective HDAC6i Tubacin significantly reduces cardiac hypertrophic response in the TAC mouse model. The treatment did not reduce the development of cardiac inflammation and cardiac fibrosis in model of Iso-induced cardiac dysfunction. In summary, HDAC6 specific inhibitors may be promising pharmacological tools to prevent mal-adaptive hypertrophy in the future. Although the underlying mechanism remains elusive, beneficial anti-hypertrophic effects of Tubacin were associated with its ability to regulate the cardiac tubulin-acetylation status.
Histondeacetylasen (HDACs) wurden als zentrale Regulatoren mal-adaptiver Hypertrophie identifiziert. Insbesondere die Aktivität von HDAC6 scheint eine wichtige Rolle bei der Entstehung kardialer Hypertrophie zu spielen. Deswegen wurde in dieser Arbeit der direkte Einfluss eines HDAC6-spezifischen Inhibitors (HDAC6i) Tubacin im direkten Vergleich mit einem generellen HDAC Inhibitor (HDACi) Trichostatin A (TSA) in vitro und in vivo untersucht. Es wurde die hemmende Wirkung der beiden HDACi TSA und Tubacin an der Endothelin 1 (ET-1)–induzierten Hypertrophie in murinen HL1-Kardiomyozyten getestet. Das Ausmaß der mal-adaptiven Hypertrophie der HL-1 Zellen in den verschiedenen Behandlungsgruppen wurde mit pathologischen Markern auf Genexpressionsebene analysiert. Beide HDACi zeigten eine hemmende Wirkung auf die ET-1-induzierte Regulation der pathologischen Hypertrophiemarker mit einer verminderten Genexpression. Durch Immunfärbung wurde der antihypertrophe Effekt von Tubacin und TSA bestätigt. Desweiteren wurden in vivo Experimente durchgeführt um die Wirkung von Tubacin in der Entwicklung kardialer Hypertrophie und kardialer Fibrose zu untersuchen. Zusammenfassend zeigen die HDACi TSA und Tubacin eine Verbesserung der kardialen pathologischen Hypertrophie. Die Behandlung mit Tubacin reduzierte jedoch nicht die Entstehung kardialer Fibrose. Der potenzielle klinische Einsatz von Tubacin könnte eine attraktive therapeutische Option zur Behandlung pathologischer Hypertrophie darstellen.
