Covert Heterogeneity of Major Depressive Disorder: Depression Is More Than the Sum-Score of its Symptoms

Abstract

Major Depressive Disorder is one of the greatest challenges of modern health. It is the leading cause of disability worldwide, highly prevalent, often recurrent, closely related to suicide, and linked to the development of life- threatening medical conditions such as diabetes and coronary heart dis-ease. Despite decades of research, basic questions remain unresolved: genetic studies have been unable to identify loci reliably associated with depression diagnosis and treatment response, antidepressants do not work above placebo level for the majority of patients, and field trials of the recently published Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) show that reliability of depression diagnosis is low. I propose that one of the main reasons for this striking lack of progress is covert heterogeneity of depression: the current diagnostic criteria lump individuals suffering from a wide range of disparate psychiatric symptoms into one undifferentiated category. Sum-scores are used instead of individual symptoms because the disease model – derived from discoveries in the field of infectious diseases at the turn of the 19th century – remains unchallenged: depression is understood to exist outside classification systems as real entity, and believed to be the common cause for its symptoms. This, in turn, makes symptoms interchangeable indicators of one underlying disease, and justifies sum-scores: symptom number, not symptom nature matters. In this dissertation I demonstrate that individual depressive symptoms differ from each other in three important aspects. First, in a longitudinal study of 1,289 medical students undergoing the severe and chronic stressor residency, risk factors such as sex or history of depression predict increases of specific symptoms. Second, in the same sample, symptoms exhibit marked differential increases in response to severe stress. Third, in a cross-sectional study of 3,703 depressed outpatients, symptoms differ drastically in their impacts on impairment of psychosocial functioning. Together with evidence from numerous fields of research described throughout this dissertation, these three studies illuminate that depression symptoms are more than interchangeable indicators of an underlying disease. Symptoms are distinct phenomena with particular characteristics, and the analysis of individual symptoms reveals crucial information obfuscated by sum-scores, offers important clinical utility, will substantially facilitate our understanding of depression, and lead to more efficacious prevention and intervention strategies.

Depression ist eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen unserer Zeit. Die Krankheit ist weit verbreitet, oft chronisch, und häufig mit Suizid und lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Diabetes oder koronaren Herzkrankheiten verbunden. Trotz vieler Jahrzehnte klinischer Forschung sind viele grundsätzliche Fragen ungeklärt: so wurden bisher keine Gene identifiziert, die mit Depression zusammenhängen oder Therapieerfolg vorhersagen, Ergebnisse bildgebender Verfahren wie der Magnetresonanztomographie sind relativ inkonsistent, Antidepressiva sind bei weniger als der Hälfte der Patienten wirksam, und die Reliabilität der DSM-5 Depressionsdiagnose ist niedrig. Einen wichtigen Grund für die anhaltenden Probleme sehe ich in der verdeckten Heterogenität (covert heterogeneity) depressiver Symptome: die aktuelle Diagnose umfasst eine große Anzahl von Menschen, die unter unterschiedlichen und teilweise gegensätzlichen Symptomen leiden. Psychologische Forschung und klinische Praxis haben diese einzelnen Symptome in letzten Jahrzehnten nahezu vollständig ignoriert und stattdessen Summenwerte von Symptomen verwendet, weil sie stillschweigend einem über hundert Jahre alten Krankheitsmodell folgen, welches aus der Zeit der Entdeckung von Infektionskrankheiten stammt. Depression wird demnach als Krankheit verstanden, die außerhalb unserer Klassifikationssysteme als distinkte Entität existiert, und welche die gemeinsame Ursache für Depressionssymptome darstellt. Das führt wiederum dazu, dass Symptome als austauschbare Indikatoren einer latenten Störung angesehen werden, und rechtfertigt die Benutzung von Summenwerten. In der vorliegenden Dissertation zeige ich, dass Depressionssymptome sich in drei wichtigen Aspekten voneinander unterscheiden: (1) in einer prospektiven Untersuchung von 1289 Medizinstudenten, die ein einjähriges sehr anstrengendes Praktikum unterlaufen, sagen spezifische Risikofaktoren den Anstieg ganz bestimmter Symptome vorher; (2) in der gleichen Stichprobe variieren Symptome merklich in ihrem Anstieg über die Zeit hinweg; (3) zuletzt mache ich in einer Querschnittsstudie mit 3703 depressiven Patienten deutlich, dass Symptome sich in Bezug auf ihre Auswirkungen auf psychosoziale Beeinträchtigung drastisch voneinander unterscheiden. Zusammen mit Belegen aus anderen Studien verdeutlichen diese Untersuchungen, dass depressive Symptome nicht einfach passive oder austauschbare Indikatoren einer latenten Störung sind, sondern distinkte Prozess die einzeln studiert werden sollten. Die Analyse individueller Symptome macht hochrelevante und bisher durch Summenwerte verschleierte Informationen sichtbar und beweist hohe klinische Nützlichkeit.