dc.contributor.author
Beck, Maximilian Heinz
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:37:14Z
dc.date.available
2018-02-28T12:10:15.835Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10729
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14927
dc.description.abstract
Hintergrund: Das idiopathische Parkinson-Syndrom (iPS) ist eine
neurodegenerative Erkrankung, deren motorische Kardinalsymptome maßgeblich
durch einen chronischen Dopaminmangel in den Basalganglien verursacht werden.
Neben der dopaminergen Pharmakotherapie hat sich die Tiefe Hirnstimulation
(THS) als Standardtherapie des fortgeschrittenen iPS etabliert.
Elektrophysiologische Untersuchungen an iPS-Patienten mit implantierten THS-
Elektroden zeigten, noch vor Beginn der THS, eine auffällig gesteigerte
Synchronität neuronaler Netzwerke der Kortex-Basalganglienschleife im Beta-
Frequenzspektrum (13-35 Hz), so genannte Beta-Oszillationen. Klinische Studien
lassen einen Zusammenhang zwischen eben diesen Beta-Oszillationen und den
motorischen Kardinalsymptomen des iPS vermuten. Die potentiell pathologische
Bedeutung der Beta-Oszillationen wurde jedoch wiederholt durch
tierexperimentelle Arbeiten in Frage gestellt, in denen ein akutes
pharmakologisch induziertes Dopamindefizit nicht mit gesteigerter Beta-
Aktivität einherging. Um den Zusammenhang zwischen Dopaminmangel, motorischem
Defizit und Beta-Oszillationen weiter zu untersuchen, charakterisierten wir in
der hier vorliegenden Studie zwei iPS-Modelle, die sich in der zeitlichen
Entwicklung ihres Dopamindefizits maßgeblich unterscheiden: das akute
Reserpin-Modell und das chronische 6-Hydroxydopamin-(6-OHDA) Modell der Ratte.
Methode: Nach standardisierter motorischer Verhaltensuntersuchung (Drag-,
Zylinder- und Bar-Test) wurden die einzelnen Versuchsgruppen zum Zeitpunkt
ihres jeweils maximal ausgeprägten Dopaminmangels elektrophysiologisch in
Urethan-Narkose charakterisiert: Reserpin (n=9) 18 Stunden nach Applikation,
6-OHDA (n=9) 20-30 Tage nach stereotaktischer Injektion und gesunde Kontrollen
(n=9) unmittelbar nach Eingang in den Versuch. Hierzu leiteten wir in vivo
simultan aus dem primären Motorkortex, dem Nucleus subthalamicus (STN) und der
Substantia nigra pars reticulata (SNr) lokale Feldpotentiale und Multi-Unit-
Aktivität ab. Wir analysierten Powerspektren, Kohärenz und Spike Triggered
Waveform Averages (STWAs). Die korrekte Elektrodenpositionierung und das
Ausmaß des dopaminergen Zelluntergangs wurden nach Versuchsende histologisch
verifiziert. Ergebnisse: Beide iPS-Modelle wiesen eine ausgeprägte Akinese
auf. Reserpin und 6-OHDA zeigten beide, im Vergleich zu Kontrollen,
gesteigerte Beta-Power in den Basalganglien, unterschieden sich aber
hinsichtlich ihrer dominierenden Frequenz deutlich: Während für 6-OHDA der
Beta-Peak im unteren Beta-Spektrum (STN 17Hz; SNr 15Hz) lag, war der Beta-Peak
für Reserpin hingegen im oberen Beta-Spektrum lokalisiert (STN 27Hz; SNr
28Hz). Nur für 6-OHDA lädierte Tiere konnte eine gesteigerte Beta-Aktivität im
primären Motorkortex nachgewiesen werden. Beide Modelle zeigten eine erhöhte
Beta-Kohärenz zwischen Kortex und Basalganglien. Subthalamische Beta-STWAs
waren nur in der 6-OHDA Gruppe erhöht. Schlussfolgerung: In der hier
vorliegenden Arbeit können wir zeigen, dass sowohl ein akutes als auch ein
chronisches Dopamindefizit mit Beta-Oszillationen und einem motorischen
Defizit einhergehen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese eines
pathophysiologischen Zusammenhangs zwischen gesteigerter Beta-Aktivität und
Akinese des iPS. Somit liefert diese Studie weiteren Anhalt, Beta-
Oszillationen als potentiellen Biomarker für eine verbesserte, adaptive THS in
Betracht zu ziehen.
de
dc.description.abstract
Introduction: The motor symptoms of Parkinson’s disease (PD) are mainly caused
by a lack of dopamine in basal ganglia structures. Besides dopaminergic
pharmacotherapy, deep brain stimulation (DBS) has evolved as a standard
therapy for advanced PD. Abnormally synchronized brain activity in the beta
range (13-35 Hz), so called beta oscillations, has been found in the cortex-
basal ganglia loop of PD patients treated with DBS, before therapeutic
stimulation. Recent correlative evidence suggests that these beta oscillations
are related to PD motor symptoms such as akinesia. However, this hypothesis
has also been repeatedly questioned by animal studies showing no changes in
beta power using an acute pharmacologic dopamine blockade. To clarify the
relationship between beta oscillations, motor deficit and dopamine depletion,
we examined two different models of PD with a differing time course of
dopamine deficiency: The acute reserpine and the chronic progressive
6-hydroxydopamine (6-OHDA) model of the rat. Methods: After standardized
assessment of the motor deficit (drag-, cylinder- and bar-test),
electrophysiological recordings in urethane anesthesia were performed for each
model at the maximum level of dopamine depletion: reserpine (n=9) 18 hours
after application, 6-OHDA (n=9) 20-30 days after stereotactic injection; and
in healthy controls (n=9). We recorded multi-unit activity and local field
potential data simultaneously from the subthalamic nucleus (STN), the
substantia nigra pars reticulata (SNr) and the primary motor cortex. We
analyzed power spectral densities, coherence and spike triggered waveform
averages (STWA). Furthermore, we histologically verified correct electrode
placement and the extent of the dopaminergic cell loss. Results: Both animal
models showed profound akinesia. We found evidence for enhanced beta power in
the basal ganglia of both models, but they differed substantially in respect
to their main peak frequency: while the 6-OHDA peak was located in the low-
beta range (STN 17Hz; SNr 15Hz), the reserpine peak appeared at higher beta
frequencies (STN 27Hz; SNr 28Hz). In contrast to 6-OHDA, reserpine showed no
elevation of beta power in primary motor cortex. Notably, beta coherence
levels between primary motor cortex and basal ganglia nuclei were elevated in
both models. Subthalamic beta STWAs were only elevated for 6-OHDA. Conclusion:
In this study both acute and chronic dopamine depletion involve the emergence
of beta oscillations and motor impairment. These results further support the
hypothesis of an important pathophysiological relation between enhanced beta
activity and akinesia in parkinsonism. Therefore, beta oscillations can be
considered as a potential biomarker for improved closed-loop DBS.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Parkinson’s disease
dc.subject
beta oscillations
dc.subject
in vivo electrophysiology
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
In vivo Elektrophysiologie im Parkinson-Modell der Ratte
dc.contributor.contact
maximilian-heinz.beck@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2018-03-02
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000106222-9
dc.title.subtitle
Einfluss akuter und chronischer Dopamindepletion auf die Netzwerkaktivität der
Kortex-Basalganglienschleife
dc.title.translated
In vivo electrophysiological recordings in rat models of Parkinson’s disease
en
dc.title.translatedsubtitle
the influence of short- and long-term dopamine depletion on network activity
of the cortico-basal ganglia loop
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000106222
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000023060
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access