Hintergrund: Das idiopathische Parkinson-Syndrom (iPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, deren motorische Kardinalsymptome maßgeblich durch einen chronischen Dopaminmangel in den Basalganglien verursacht werden. Neben der dopaminergen Pharmakotherapie hat sich die Tiefe Hirnstimulation (THS) als Standardtherapie des fortgeschrittenen iPS etabliert. Elektrophysiologische Untersuchungen an iPS-Patienten mit implantierten THS- Elektroden zeigten, noch vor Beginn der THS, eine auffällig gesteigerte Synchronität neuronaler Netzwerke der Kortex-Basalganglienschleife im Beta- Frequenzspektrum (13-35 Hz), so genannte Beta-Oszillationen. Klinische Studien lassen einen Zusammenhang zwischen eben diesen Beta-Oszillationen und den motorischen Kardinalsymptomen des iPS vermuten. Die potentiell pathologische Bedeutung der Beta-Oszillationen wurde jedoch wiederholt durch tierexperimentelle Arbeiten in Frage gestellt, in denen ein akutes pharmakologisch induziertes Dopamindefizit nicht mit gesteigerter Beta- Aktivität einherging. Um den Zusammenhang zwischen Dopaminmangel, motorischem Defizit und Beta-Oszillationen weiter zu untersuchen, charakterisierten wir in der hier vorliegenden Studie zwei iPS-Modelle, die sich in der zeitlichen Entwicklung ihres Dopamindefizits maßgeblich unterscheiden: das akute Reserpin-Modell und das chronische 6-Hydroxydopamin-(6-OHDA) Modell der Ratte. Methode: Nach standardisierter motorischer Verhaltensuntersuchung (Drag-, Zylinder- und Bar-Test) wurden die einzelnen Versuchsgruppen zum Zeitpunkt ihres jeweils maximal ausgeprägten Dopaminmangels elektrophysiologisch in Urethan-Narkose charakterisiert: Reserpin (n=9) 18 Stunden nach Applikation, 6-OHDA (n=9) 20-30 Tage nach stereotaktischer Injektion und gesunde Kontrollen (n=9) unmittelbar nach Eingang in den Versuch. Hierzu leiteten wir in vivo simultan aus dem primären Motorkortex, dem Nucleus subthalamicus (STN) und der Substantia nigra pars reticulata (SNr) lokale Feldpotentiale und Multi-Unit- Aktivität ab. Wir analysierten Powerspektren, Kohärenz und Spike Triggered Waveform Averages (STWAs). Die korrekte Elektrodenpositionierung und das Ausmaß des dopaminergen Zelluntergangs wurden nach Versuchsende histologisch verifiziert. Ergebnisse: Beide iPS-Modelle wiesen eine ausgeprägte Akinese auf. Reserpin und 6-OHDA zeigten beide, im Vergleich zu Kontrollen, gesteigerte Beta-Power in den Basalganglien, unterschieden sich aber hinsichtlich ihrer dominierenden Frequenz deutlich: Während für 6-OHDA der Beta-Peak im unteren Beta-Spektrum (STN 17Hz; SNr 15Hz) lag, war der Beta-Peak für Reserpin hingegen im oberen Beta-Spektrum lokalisiert (STN 27Hz; SNr 28Hz). Nur für 6-OHDA lädierte Tiere konnte eine gesteigerte Beta-Aktivität im primären Motorkortex nachgewiesen werden. Beide Modelle zeigten eine erhöhte Beta-Kohärenz zwischen Kortex und Basalganglien. Subthalamische Beta-STWAs waren nur in der 6-OHDA Gruppe erhöht. Schlussfolgerung: In der hier vorliegenden Arbeit können wir zeigen, dass sowohl ein akutes als auch ein chronisches Dopamindefizit mit Beta-Oszillationen und einem motorischen Defizit einhergehen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese eines pathophysiologischen Zusammenhangs zwischen gesteigerter Beta-Aktivität und Akinese des iPS. Somit liefert diese Studie weiteren Anhalt, Beta- Oszillationen als potentiellen Biomarker für eine verbesserte, adaptive THS in Betracht zu ziehen.
Introduction: The motor symptoms of Parkinson’s disease (PD) are mainly caused by a lack of dopamine in basal ganglia structures. Besides dopaminergic pharmacotherapy, deep brain stimulation (DBS) has evolved as a standard therapy for advanced PD. Abnormally synchronized brain activity in the beta range (13-35 Hz), so called beta oscillations, has been found in the cortex- basal ganglia loop of PD patients treated with DBS, before therapeutic stimulation. Recent correlative evidence suggests that these beta oscillations are related to PD motor symptoms such as akinesia. However, this hypothesis has also been repeatedly questioned by animal studies showing no changes in beta power using an acute pharmacologic dopamine blockade. To clarify the relationship between beta oscillations, motor deficit and dopamine depletion, we examined two different models of PD with a differing time course of dopamine deficiency: The acute reserpine and the chronic progressive 6-hydroxydopamine (6-OHDA) model of the rat. Methods: After standardized assessment of the motor deficit (drag-, cylinder- and bar-test), electrophysiological recordings in urethane anesthesia were performed for each model at the maximum level of dopamine depletion: reserpine (n=9) 18 hours after application, 6-OHDA (n=9) 20-30 days after stereotactic injection; and in healthy controls (n=9). We recorded multi-unit activity and local field potential data simultaneously from the subthalamic nucleus (STN), the substantia nigra pars reticulata (SNr) and the primary motor cortex. We analyzed power spectral densities, coherence and spike triggered waveform averages (STWA). Furthermore, we histologically verified correct electrode placement and the extent of the dopaminergic cell loss. Results: Both animal models showed profound akinesia. We found evidence for enhanced beta power in the basal ganglia of both models, but they differed substantially in respect to their main peak frequency: while the 6-OHDA peak was located in the low- beta range (STN 17Hz; SNr 15Hz), the reserpine peak appeared at higher beta frequencies (STN 27Hz; SNr 28Hz). In contrast to 6-OHDA, reserpine showed no elevation of beta power in primary motor cortex. Notably, beta coherence levels between primary motor cortex and basal ganglia nuclei were elevated in both models. Subthalamic beta STWAs were only elevated for 6-OHDA. Conclusion: In this study both acute and chronic dopamine depletion involve the emergence of beta oscillations and motor impairment. These results further support the hypothesis of an important pathophysiological relation between enhanced beta activity and akinesia in parkinsonism. Therefore, beta oscillations can be considered as a potential biomarker for improved closed-loop DBS.
