Das Verständnis der Pathogenese genetisch bedingter Malformationen konnte in den letzten Jahren entscheidend durch molekulargenetische Analysen und die Untersuchung von Tiermodellen verbessert werden. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die molekularen Grundlagen eines kongenitalen Organlateralisierungsdefekts beim Menschen und verschiedener Extremitätenmalformationen beim Menschen und im Mausmodell. Die Untersuchungen umfassten die Identifizierung und Charakterisierung von Mutationen der schweren Dyneinkette DNAH11, der Rezeptor-Tyrosinkinase ROR2 und des Signalmoleküls GDF5 bei Primär Ziliärer Dyskinesie/Kartagener Syndrom bzw. bei Brachydaktylie Typ B und Typ C. Darüber hinaus führten wir eine detaillierte entwicklungsbiologische Analyse der Extremitätenmalformationen der Ror2-/- Maus und der „short digits“ (Dsh) Mausmutante durch. Insbesondere konnten wir den molekulargenetischen Defekt der Dsh Mutante sowie die entwicklungsbiologischen Grundlagen der Brachydaktylie bei heterozygoten Dsh/+ Mäusen aufklären. So liegt der Dsh Mutante eine 11,7 Megabasen umfassende genomische Inversion zugrunde, die zur Dislokation von long range cis- regulatorischen Enhancern des Shh-Gens führt. Die Brachydaktylie bei Dsh/+ Mäusen ist die Folge einer späten ektopen Shh-Reexpression während der phalangealen Chondrozytendifferenzierung. Zusammenfassend liefern die Untersuchungen einen wichtigen Beitrag zum Verständnis molekulargenetischer Grundlagen angeborener Extremitätenmalformationen und Lateralisierungsdefekte beim Mensch und im Mausmodell.
Our understanding of the pathogenesis of congenital genetic malformations has been greatly advanced by molecular analysis and the exploration of animal models. Here, we analyzed the molecular causes of a congenital organ lateralization defect in humans and limb malformations in humans and mice. We identified and characterized mutations in the dynein heavy chain DNAH11, in the ROR2 receptor tyrosine kinase and in the GDF5 signaling molecule as underlying causes for Primary Ciliary Dyskinesia/Kartagener Syndrome and Brachydactyly Type B and Type C, respectively. In addition, we analyzed the Ror2-/- and „short digits“ (Dsh) mouse mutants as models for limb malformations. Most interestingly, we identified the molecular genetic defect underlying the Dsh mutant and elucidated the developmental pathology of the brachydactyly in heterozygous Dsh/+ mice. Our findings show that the Dsh mutant is caused by an 11.7 megabase genomic inversion that leads to dislocation of several long range cis-regulatory enhancers of the Shh gene. The brachydactyly in Dsh/+ mice results from a late ectopic Shh re-expression during phalangeal chondrocyte differentiation. Our analysis represents a significant contribution to the understanding of the molecular genetic basis of congenital limb malformations and lateralization defects in humans and mice.
