Der Einfluss des Fettgehalts der Nahrung auf die Aktivität des Endocannabinoid-Systems gesunder schlanker und adipöser Menschen

Abstract

In verschiedenen Studien wurde eine Aktivierung des peripheren Endocannabinoid-Systems bei Adipositas mit erhöhten Endocannabinoid- Konzentrationen im Blut und in unterschiedlichen Geweben beschrieben. Derzeit gibt es keinen definitiv nachgewiesenen Mechanismus, der die gesteigerte Bioverfügbarkeit der Endocannabinoide bei adipösen Menschen erklärt. Denkbar und durch Daten aus Tiermodellen unterstützt, sind sowohl eine vermehrte Synthese als auch ein verminderter Abbau der Endocannabinoide. In mehreren Studien wurden eine verminderte Expression bzw. Aktivität der Fettsäureamid- Hydrolase (FAAH) sowie erhöhte Konzentrationen von Anandamid in peripheren Geweben bei Adipositas und unter Hochfett-Diät beschrieben. Auf dieser Grundlage ergab sich für die vorliegende Arbeit die Hypothese, dass Übergewicht und fettreiche Ernährung des Menschen zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit von Anandamid führen. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde die klinische Studie „Endocannabinoid-System bei fettreicher Ernährung (ECSF)“ durchgeführt, in welcher der Fettgehalt der Nahrung bei 17 schlanken und 12 übergewichtigen Probanden modifiziert und der daraus resultierende Einfluss auf das Endocannabinoid-System gemessen wurde. Die Intervention umfasste je zwei Wochen mit fettarmer (15% der Nahrungskalorien als Fett) bzw. fettreicher Diät (45% Fett) im randomisierten cross-over Studiendesign. Dazwischen lag eine Wash-Out Phase mit 30% Fettgehalt an der täglichen Gesamtkalorienmenge. Zielparameter war die Anandamid-Konzentration im Blut jeweils am Ende der zweiwöchigen fettarmen bzw. fettreichen Ernährungsphase der Probanden. Anandamid wurde nüchtern sowie nach dem Stimulus einer Testmahlzeit im Verlauf gemessen. Außerdem wurden Fett- und Muskelgewebeproben zur Bestimmung der Expression von Genen des Endocannabinoid-Systems jeweils nach der zweiwöchigen fettmodifizierten Diät entnommen. Es konnte bestätigt werden, dass adipöse Menschen im Vergleich zu normalgewichtigen Personen erhöhte Nüchtern- Anandamid-Konzentrationen im Blut aufweisen. Die zweiwöchige fettreiche oder fettarme Diät wirkte sich in beiden Probandengruppen weder akut, nach der Testmahlzeit, noch chronisch, nach 2 Wochen Ernährungsumstellung, auf die Regulation des Plasma-Anandamids aus. Die meisten Gene des Endocannabinoid- Systems werden im Fettgewebe stärker exprimiert als im Skelettmuskel. Im Fettgewebe konnte kein Einfluss des Nahrungsfettgehaltes auf die Expression der ECS-Gene nachgewiesen werden. Im Skelettmuskel wurde ein hemmender Einfluss der Hochfett-Diät auf die Expression der CB1-Rezeptor- und MGL-Gene sowohl bei den schlanken als auch bei den adipösen Probanden nachgewiesen. Somit kann fettreiche Ernährung nicht als direkte Ursache der Dysregulation des ECS bei Adipositas angesehen werden. Die Änderungen der ECS-Genexpression im Fettgewebe deuten auf eine verstärkte Synthese und einen verminderten Endocannabinoid-Abbau bei Adipositas hin. Der fehlende Einfluss des Nahrungsfettgehaltes lässt andere Mechanismen der Dysregulation des ECS bei Adipositas vermuten. Es konnte eine Korrelation zwischen Insulin und postprandialer Suppression von Anandamid festgestellt werden.

Recent studies have shown that the peripheral endocannabinoid system (ECS) is activated in human obesity, especially in subjects with abdominal obese phenotype. The underlying mechanisms that enhance synthesis and/or decrease degradation of endocannabinoids in obesity are still unknown. We hypothesised that high fat diet for 2 weeks will increase circulating anandamide and influence ECS gene expression in adipose tissue and skeletal muscle assuming lean and obese human subjects will show significant differences in their regulation mechanisms. To verify this hypothesis we included 17 lean and 12 obese healthy females and males without medication into a randomized study in cross-over design and changed the dietary fat intake under isocaloric conditions. The main intention was to measure the concentration of anandamide in plasma after two weeks of low-fat or high-fat diet. We determined fasting anandamide and the concentration of anandamide in plasma after a test meal by gas chromatography-mass spectrometry using deuteriated internal standards. To determine the expression of endocannabinoid genes adipose tissue and skeletal muscle were obtained after two weeks of diet and measured by real-time TaqMan PCR. Further body composition was measured by plethysmography. We confirmed earlier findings of increased fasting anandamide levels in obese human subjects. The mean difference in fat intake between the two periods was 23±1% in lean and 22±1% in obese subjects. Body weight and body composition were stable throughout the study, whereas increased levels of total and HDL cholesterol as well as hs-CRP reflect the biological effects of high fat intake. Fasting plasma anandamide was higher in obesity, but not influenced by two weeks of high fat intake. The postprandial plasma anandamide decreased in all subjects; the suppression of anandamide was not significantly delayed in obese subjects and not influenced by the fat concentration of the test meal. The expression of ECS genes in adipose tissue was only influenced by obesity, but not by fat intake. Thus high-fat diet cannot be considered as the immediate cause for the pathologic regulation of the ECS in obesity. In both groups the expression of the ECS genes in skeletal muscle was inhibited by high-fat diet. Consequently there must be other underlying mechanisms for the (over-) activity of the ECS in obesity. We found a statistical correlation between insulin and postprandial suppression of anandamide. Further investigations focussing this relation are promising aims for future research activities.