dc.contributor.author
Rohne, Jens-Olaf
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:23:00Z
dc.date.available
2012-09-03T08:09:38.848Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1000
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5202
dc.description.abstract
Adulte Kardiomyozyten haben den Zellzyklus verlassen und die Fähigkeit zur
Regeneration verloren. Somit kann sich das Herz nach einer Schädigung nicht
spontan regenerieren und es kommt in der Folge zu weiteren pathologischen
Veränderungen wie Hypertrophie und Herzinsuffizienz, welche mit erhöhter
Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sind. Der Cyclinkinaseinhibitor
p27KIP1 (p27) blockiert die Zellproliferation durch Inhibition der Cyclin-
abhängigen-Kinase 2 (CDK2). Trotz der hohen Expressionsrate von p27 in
Kardiomyozyten ist wenig über seine Funktion und Regulation in diesen und
anderen nichtproliferierenden Geweben, wo die Expression seines Hauptziels
Cyclin E – CDK2 sehr gering ist, bekannt. In dieser Arbeit wurde eine cDNA-
Sammlung aus dem adulten humanen Herzen („human heart cDNA library“) mit Hilfe
des Hefe-2-Hybrid-Systems („Yeast Two Hybrid“) systematisch nach
Bindungspartnern untersucht und eine Interaktion von p27 und der Proteinkinase
Casein Kinase 2 (CK2) gefunden. In den weiterführenden Experimenten konnte die
Bedeutung der Interaktion dieser Proteine weiter beleuchtet werden. Es konnte
gezeigt werden, dass der kardiale Wachstumsfaktor Angiotensin II den
proteasomalen Abbau von p27 durch CK2a´ vermittelte Phosphorylierung
induziert. CK2a´ ist eine katalytische Untereinheit von CK2. Andererseits
fungiert unphosphoryliertes p27 als starker Inhibitor von CK2a´. Daher scheint
die Interaktion von p27 und CK2a´ von hypertrophen Signalen gesteuert zu
werden und repräsentiert gleichzeitig eine regulatorische Rückkopplung in
differenzierten Kardiomyozyten, welche ähnlich des p27-CDK2-Komplexes das
Zellwachstum von proliferierenden Zellen beeinflusst. Anhand der hier
vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass die Inaktivierung von p27
durch CK2a´ von entscheidender Bedeutung für das hypertrophe Wachstum in
Kardiomyozyten ist und somit einen funktionelle Verbindung zwischen
extrazellulären Wachstumsfaktorsignalen und der Regulation der Stabilität von
p27 in postmitotischen Zellen darstellt. Es wäre wünschenswert, dass eine
mögliche pharmakologische Beeinflussung dieser Regulation die Hypertrophie und
die damit verbundene Morbidität und Mortalität positiv beeinflussen kann.
de
dc.description.abstract
p27 KIP1 (p27) blocks cell proliferation through inhibition of cyclin-
dependent kinase 2 (Cdk2)1 . Despite its robust expression in the heart,
little is known about both the function and regulation of p27 in this and
other non-proliferative tissues, where the expression of its main target,
cyclin E-Cdk2 is known to be very low. Here, we show that angiotensin II
(Ang), a major cardiac growth factor 5 , induces the proteasomal degradation
of p27 through protein kinase CK2 a-prime (CK2a') dependent phosphorylation.
Conversely, unphosphorylated p27 potently inhibits CK2a'. Thus, the p27-CK2a'
interaction is regulated by hypertrophic signaling events and represents a
regulatory feedback loop in differentiated cardiomyocytes, analogous to, but
distinct from, p27-Cdk2 complexes orchestrating growth of proliferating cells.
Our data show, that inactivation of p27 by CK2a' is crucial for agonist and
stress induced cardiac hypertrophic growth, thereby providing a functional
link between extracellular growth factor signaling and regulation of p27
stability in postmitotic cells.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
growth factor signaling
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die CK2 vermittelte Signalübertragung extrazellulärer Wachstumsfaktoren in der
Hypertrophie von Kardiomyozyten durch Kontrolle von p27KIP1
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. M. W. Bergmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. N. Frey
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. U. Kintscher
dc.date.accepted
2012-09-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000038393-4
dc.title.translated
Protein kinase CK2 links extracellular growth factor signaling in the
hypertrophy of the human heart with the control of p27(Kip1) stability
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000038393
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011601
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access