Adulte Kardiomyozyten haben den Zellzyklus verlassen und die Fähigkeit zur Regeneration verloren. Somit kann sich das Herz nach einer Schädigung nicht spontan regenerieren und es kommt in der Folge zu weiteren pathologischen Veränderungen wie Hypertrophie und Herzinsuffizienz, welche mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sind. Der Cyclinkinaseinhibitor p27KIP1 (p27) blockiert die Zellproliferation durch Inhibition der Cyclin- abhängigen-Kinase 2 (CDK2). Trotz der hohen Expressionsrate von p27 in Kardiomyozyten ist wenig über seine Funktion und Regulation in diesen und anderen nichtproliferierenden Geweben, wo die Expression seines Hauptziels Cyclin E – CDK2 sehr gering ist, bekannt. In dieser Arbeit wurde eine cDNA- Sammlung aus dem adulten humanen Herzen („human heart cDNA library“) mit Hilfe des Hefe-2-Hybrid-Systems („Yeast Two Hybrid“) systematisch nach Bindungspartnern untersucht und eine Interaktion von p27 und der Proteinkinase Casein Kinase 2 (CK2) gefunden. In den weiterführenden Experimenten konnte die Bedeutung der Interaktion dieser Proteine weiter beleuchtet werden. Es konnte gezeigt werden, dass der kardiale Wachstumsfaktor Angiotensin II den proteasomalen Abbau von p27 durch CK2a´ vermittelte Phosphorylierung induziert. CK2a´ ist eine katalytische Untereinheit von CK2. Andererseits fungiert unphosphoryliertes p27 als starker Inhibitor von CK2a´. Daher scheint die Interaktion von p27 und CK2a´ von hypertrophen Signalen gesteuert zu werden und repräsentiert gleichzeitig eine regulatorische Rückkopplung in differenzierten Kardiomyozyten, welche ähnlich des p27-CDK2-Komplexes das Zellwachstum von proliferierenden Zellen beeinflusst. Anhand der hier vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass die Inaktivierung von p27 durch CK2a´ von entscheidender Bedeutung für das hypertrophe Wachstum in Kardiomyozyten ist und somit einen funktionelle Verbindung zwischen extrazellulären Wachstumsfaktorsignalen und der Regulation der Stabilität von p27 in postmitotischen Zellen darstellt. Es wäre wünschenswert, dass eine mögliche pharmakologische Beeinflussung dieser Regulation die Hypertrophie und die damit verbundene Morbidität und Mortalität positiv beeinflussen kann.
p27 KIP1 (p27) blocks cell proliferation through inhibition of cyclin- dependent kinase 2 (Cdk2)1 . Despite its robust expression in the heart, little is known about both the function and regulation of p27 in this and other non-proliferative tissues, where the expression of its main target, cyclin E-Cdk2 is known to be very low. Here, we show that angiotensin II (Ang), a major cardiac growth factor 5 , induces the proteasomal degradation of p27 through protein kinase CK2 a-prime (CK2a') dependent phosphorylation. Conversely, unphosphorylated p27 potently inhibits CK2a'. Thus, the p27-CK2a' interaction is regulated by hypertrophic signaling events and represents a regulatory feedback loop in differentiated cardiomyocytes, analogous to, but distinct from, p27-Cdk2 complexes orchestrating growth of proliferating cells. Our data show, that inactivation of p27 by CK2a' is crucial for agonist and stress induced cardiac hypertrophic growth, thereby providing a functional link between extracellular growth factor signaling and regulation of p27 stability in postmitotic cells.
