Effekte des Antagonismus von Endothelin- und Angiotensin- Rezeptoren auf Kardiomyozyten bei experimenteller Herzinsuffizienz

Abstract

Ziele: Zur Untersuchung der Effekte eines chronischen Endothelin- und Angiotensin-Rezeptor-Antagonismus auf die Progredienz von Herzinsuffizienz haben wir Ratten mit infrarenalem Shunt den Mono-Therapien oder einer Kombinationstherapie beider Rezeptorantagonisten zugeführt. Methoden: Einen Tag nach Shuntinduktion wurde den Ratten entweder Vehikel (Wasser, Veh), der Endothelin Typ-A-Rezeptor-Antagonist Darusentan (DAR, 50mg/kgKG), der Angiotensin-II Typ-1-Rezeptor-Antagonist Candesartan (CAN, 1mg/kgKG) oder eine Kombination beider Therapien (COM, Darusentan 50mg/kgKG, Candesartan 1mg/kgKG) mit dem Trinkwasser für vier Wochen gegeben. Sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen (Sham). Ergebnisse: Alle Ratten mit aortokavalem Shunt zeigten Charakteristika der Herzinsuffizienz. Die Länge, Breite und das Volumen isolierter ventrikulärer Kardiomyozyten war signifikant erhöht bei Ratten mit VEH-Behandlung zur Sham-Gruppe mit einer verminderten in vitro Kontraktionsantwort auf Isoprenalin-Stimulation oder unter erhöhten extrazellulären Kalzium. Alle drei Therapieformen reduzierten signifikant das relative Herzgewicht ohne den Blutdruck oder die Herzfrequenz zu beeinflussen. COM-Behandlung wies die stärkste Reduktion des ZVD und des LVEDPs auf und verbesserte die in vivo Kontraktilität im Vergleich zu den DAR- und CAN- Monotherapien. Weiterhin reduzierte die COM-Therapie die Breite der Zellen am effektivsten im Vergleich zu den anderen Therapien. Im Gegensatz dazu, fand sich kein überlegener Effekt von COM auf die Kontraktions- und Relaxations- Parameter der mit Isoprenalin und erhöhtem extrazellulärem Kalzium stimulierten, isolierten ventrikulären Kardiomyozyten. DAR- und CAN-Therapie konnten hingegen die zelluläre Kontraktionsamplitude stärker anheben. Fazit: Die Kombination von Angiotensin und Endothelin-Rezeptor-Antagonismus zeigte verbesserte hämodynmische Parameter und eine reduzierte kardiale Hypertrophy bei Ratten mit aortokavalem Shunt. Die Ergebnisse legen den Schluß nahe, dass die Kombination des Angiotensin- und Endothelin-Rezeptors eher als die Monotherapie zusätzliche vorteilhafte Effekte bei chronischer Herzinsuffizienz aufweist.

Aim: To elucidate the effects of chronic endothelin- and angiotensin-receptor antagonism on the progression of heart failure, we investigated rats subjected to infrarenal aortocaval shunt, treated with either one or a combination of both antagonists. Methods: One day after shunt induction, rats were given either vehicle (water, VEH), the endothelin type-A receptor antagonist Darusentan (DAR, 50mg/kgBW), the angiotensin-II type-1 receptor antagonist Candesartan (CAN, 1mg/kgBW), or a combination of both drugs (COM, Darusentan 50mg/kgBW, Candesartan 1mg/kgBW) via their drinking water for four weeks. Sham-operated animals (SHAM) without treatment served as controls. Results: All rats with aortocaval shunt showed characteristic features of heart failure. Cell length, width and volumes of isolated ventricular cardiomyocytes were significantly increased in rats treated with VEH compared with controls with altered contractile responses in vitro to both isoprenaline and increases in extracellular Ca2+ . All three forms of treatment significantly reduced relative heart weight without changing blood pressure or heart rate. Treatment with COM showed most pronounced decreases in LVEDP and CVP and improved in- vivo contractility, compared with treatment with DAR or CAN alone. Furthermore, treatment with COM reduced cell width most effectively compared with other treatments. In contrast, there was no superior effect of COM on contraction and relaxation parameters in isolated ventricular cardiomyocytes stimulated with isoprenaline or increases in extracelllular calcium concentrations. Therapy with DAR and CAN proved to be more effective in enhancing cellular contraction amplitude. Conclusions: In summary, combining both Angiotensin and Endothelin receptor antagonism resulted in improved hemodynamic parameters and reduced cardiac hypertrophy in rats with aortocaval shunt. These results suggest that antagonism of both angiotensin and endothelin receptors rather than single treatment may exert additional beneficial effects in chronic heart failure.