Reduction in daily hydrocortisone dose improves bone health in primary adrenal insufficiency

Abstract

Context: Individuals with primary adrenal insufficiency (PAI) or congenital adrenal hyperplasia (CAH) receive life-long glucocorticoid (GC) replacement therapy. GC doses used for replacement therapy in these diseases are much lower than GC doses used for immunosuppressive therapy. However, current daily GC doses are still higher than the reported adrenal cortisol production rate. This GC excess could result in long-term morbidities such as osteoporosis. So far, all studies on bone mineral density (BMD) in PAI and CAH patients had a cross sectional design, small patient numbers and showed inconsistent findings. Objective: The aim of this study was to prospectively investigate the effect of decreasing or increasing GC doses on BMD in those patients over a two-year period. Methods: We conducted a prospective, longitudinal study including 57 subjects with PAI and 33 with CAH. BMD was measured by DXA at baseline and after two years. At the end of the study period subjects were divided into three groups depending on changes in daily hydrocortisone equivalent dose: group1 with unchanged daily hydrocortisone equivalent dose (25·2±8·2mg (mean+SD; n=50)); group2 with increased daily hydrocortisone equivalent dose (18·7±10·3 to 25·9±12·0mg (n=13)) and group3 with decreased daily hydrocortisone equivalent dose (30·8±8·5 to 21·4±7·2mg (n=27)) during the study period. To assess the safety and the effects of changing GC doses on patient’s quality of life, all adrenal crises that occurred during the study time were documented and patients were asked to complete an Addison’s disease- specific questionnaire (AddiQoL). Results: Subjects in group1 showed normal lumbar and femoral Z-scores which were unchanged over time. Group2 subjects showed a significant decrease in femoral neck Z-scores over time (-0·15±1·1 to -0·37±1·0 (p<0·05)), whereas group3 subjects showed a significant increase in lumbar spine and hip Z-scores (L1-L4: -0·93±1·2 to -0·65±1·5 (p<0·05); total hip: -0·40±1·0 to -0·28±1·0 (p<0·05)). No changes in BMI over time were seen within any group. Reduction in GC dose did not increase the risk of adrenal crisis. Furthermore, there were no statistically significant changes in AddiQoL scores over time. Conclusions: This study demonstrated for the first time that cautious reduction in hydrocortisone equivalent doses leads to increases in BMD, whereas dose increments reduced BMD. Additionally, cautious GC reduction did not result in an increased frequency of adrenal crises or decreased quality of life. Therefore, these data emphasize the need for the lowest possible GC replacement dose in patients with adrenal insufficiency to maintain health and avoid long-term adverse effects.

Einführung: Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (pNNI) oder androgenitalem Syndrom (AGS) erhalten eine lebenslange Glukokortikoid(GC)-Substitutionstherapie. Die benötigten GC-Dosen sind dabei weitaus geringer als sie in der immunsuppressiven Therapie Verwendung finden. Dennoch übersteigen die zurzeit üblichen GC-Dosen in der Substitutionstherapie die endogene adrenale Kortisol-Produktionsrate. Dieser GC-Überschuss könnte zu Langzeitnebenwirkungen wie Osteoporose führen. Alle bisherigen Studien, welche sich mit der Knochendichte bei Patienten mit pNNI und AGS beschäftigten, umfassten nur kleine Patientenzahlen, hatten den Aufbau einer Querschnittstudie und lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Studienziel: Ziel dieser Studie war es, den Einfluss einer GC-Dosissteigerung beziehungsweise -Dosisreduktion auf die Knochendichte bei diesen Patienten während eines Zeitraumes von zwei Jahren zu untersuchen. Methodik: Es handelte sich um eine prospektive Längsschnittstudie, welche 57 Patienten mit pNNI und 33 Patienten mit AGS erfasste. Die Knochendichte wurde mittels DXA jeweils zu Studienbeginn und nach zwei Jahren gemessen. Anhand von Veränderungen in der täglichen Hydrocortison-Äquivalenzdosis wurden die Studienteilnehmer rückwirkend unterschiedlichen Gruppen zugeteilt: in Gruppe1 blieb die tägliche Hydrocortison-Äquivalenzdosis unverändert (25·2±8·2mg (Mittelwert±SD; n=50)), Gruppe2 verzeichnete eine Dosissteigerung (18·7±10·3 auf 25·9±12·0mg (n=13)) wohingegen Gruppe3 durch eine Dosisreduktion (30·8±8·5 auf 21·4±7·2mg (n=27)) während des Studienverlaufes charakterisiert wurde. Während der Studie auftretende Nebennierenkrisen wurden dokumentiert und die Studienteilnehmer erhielten einen Fragebogen zu ihrer krankheitsbezogenen Lebensqualität (AddiQoL). Ergebnisse: Die Patienten der Gruppe1 wiesen normale Z-Werte der Lendenwirbelsäule und des Femurs auf, welche während des Studienverlaufes unverändert blieben. Bei den Patienten der Gruppe2 konnte eine signifikante Reduktion der Z-Werte des Schenkelhalses gezeigt werden (-0·15±1·1 zu -0·37±1·0 (p<0·05)), wohingegen bei den Patienten der Gruppe3 eine signifikante Zunahme der Z-Werte sowohl der Lendenwirbelsäule als auch der Hüftregion dargestellt werden konnte (L1-L4: -0·93±1·2 zu -0·65±1·5 (p<0·05); Hüfte gesamt: -0·40±1·0 zu -0·28±1·0 (p<0·05)). Innerhalb der Gruppen gab es keine signifikanten Veränderungen des BMI während des Studienverlaufes. Die Reduktion der GC-Dosis führte nicht zu einem vermehrten Auftreten von Nebennierenkrisen. Außerdem gab es keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Ergebnissen des AddiQol-Fragebogens im Verlauf der Studie. Schlussfolgerungen: Diese Studie konnte erstmals zeigen, dass eine behutsame Reduktion der Hydrocortison-Äquivalenzdosis zu einer Steigerung der Knochendichte führte, wohingegen eine Dosissteigerung die Knochendichte reduzierte. Des Weiteren konnte eine vorsichtige GC-Dosisreduktion nicht mit einem vermehrten Auftreten von Nebennierenkrisen oder einer verminderten Lebensqualität in Verbindung gebracht werden. Folglich unterstreichen diese Daten die Notwendigkeit, eine möglichst niedrige GC-Substitutionsdosis bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz zu erreichen, um Langzeitnebenwirkungen zu vermeiden.