Differenzierte immunologische Charakterisierung der postoperativen Immundepression nach kardiochirurgischen Eingriffen

Abstract

Hintergrund: Das chirurgische Trauma, der technisch bedingte Mechanismus der Organ-Ischämie und Reperfusion und die Endotoxin-Translokation aus dem Darm bewirken eine komplexe Immunantwort. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass LPS, IL-10 und TGF-ß in vitro eine Hemmung monozytärer Funktionen induzieren können, die dem Bild der Immun-depression von ICU Patienten ähnelt. Sind auch Lymphozyten betroffen (IFN-g Synthese), wie dies in Gegenwart von TGF-ß der Fall ist, so lässt sich die Immundepression nur mit IFN-g und GM-CSF, nicht jedoch mit IL-12/-18 (fehlende IFN-g Synthese) revertieren. In der vor- liegenden Studie sollten diese Erkenntnisse auf Patienten angewendet werden, um die Genese der Immundepression in vivo besser zu verstehen. Versuchsplan: Das statistisch beurteilte Studienkollektiv umfasste 22 Patienten nach kardio- chirurgischer Intervention über einen Beobachtungszeitraum von 4 Tagen, wobei eine weitere Unterteilung in „Patienten mit Infektionsverdacht und bestätigter Infektion“ (11) sowie „Pa-tienten ohne Infektion“ (11) vorgenommen wurde. Es erfolgte eine Bestimmung sowohl von löslichen (IL-10, TGF-ß, PCT) als auch zellulären Markern (HLA-DR-CD14, ex-vivo LPS-induzierten TNF-a - Sekretion). Geprüft wurde, ob IFN-g, IL-12/-18 oder GM-CSF in der Lage waren, die verminderte TNF-a Sekretion zu revertieren. Außerdem wurde die immun- depressive Kapazität der Seren auf Zellen von Normalprobanden getestet. Ergebnisse: Alle Patienten wiesen erwartungsgemäß postoperativ eine Immundepression auf, verdeutlicht an der signifikant verminderten monozytären HLA-DR-Expression und der redu-zierten ex-vivo TNF-a - Sekretion. Die IL-10 – Plasmaspiegel waren im Vergleich zur Kon-trollpopulation (17) am 1. postoperativen Tag signifikant erhöht. Die gegenüber den Kontrol-len signifikant vermindert ex-vivo LPS-Stimulierbarkeit am Tag 1 Post-OP konnte durch IL-12/IL-18 und GM-CSF revertiert werden. Die Inkubation des Patientenplasmas mit gesunden PBMCs bewirkte keine Verminderung der TNF-a - Sekretion nach Stimulation mit LPS. Schlussfolgerung: Infolge perioperativen Stresses stellt sich eine kurzfristige Immunde-pression ein, die durch IFN-g, IL-12/IL-18 oder GM-CSF revertierbar ist, was auf eine norma-le T-Lymphozytenfunktion (IFN-g Produktion nach IL-12/IL-18) und eine fehlende Aktivie-rung von TGF-ß in vivo hinweist. Im Gegensatz dazu haben Studien an Sepsispatienten mit „Immunparalyse“ gezeigt, dass sich hier die Monozytenfunktion durch IL-12-/IL-18 zumeist nicht revertieren lässt, was auf eine ausgeprägtere Form der Störung hinweist. Die fehlende immundepressive Aktivität der Seren Tag 1 Post-OP unterstreicht den temporären Charakter der Immundepression bei postoperativen Patienten.

Objectives: The surgical trauma, technically related to mechanism of organ ische-mia/reperfusion and endotoxin translocation through the gut cause a complex immune re-sponse. Pre – results showed a monocyte hyporesponsiveness induced by LPS, IL-10 and TGF-ß in vitro similar to appearance of immunodepression in ICU patients. If lymphozytes are involved (IFN-gamma synthesis) like in the case of TGF-ß, an immunodepression reversal by IFN- gamma and GM-CSF is possible, exceptable for IL-12/IL-18 (missing IFN-gamma synthesis). The purpose of the following study was to examine the genesis of immunodepres-sion in vivo concerning patients after postoperative stress. Design: The study group included 22 patients after cardiac surgery in an observation period of 4 days. Patients were divided in two groups: “patients with suspicion of infection or con-firmed infection” (11) and “patients without infection” (11). Both soluble (IL-10, TGF-ß, PCT) and cellular indicators (HLA-DR-CD14, ex-vivo LPS-induced TNF-alpha secretion) were measured. We assessed, whether IFN-gamma, IL-12/IL-18 or GM-CSF are able to re-verse the decreased TNF-alpha secretion. Additionally the immunodepressive capacity of pa-tient sera was tested on healthy cells. Results: As expected all patients featured a postoperative immunodepression, pointed out by significantly decreased monocytic HLA-DR-expression and ex-vivo TNF-alpha secretion. The plasma levels of IL-10 were significantly elevated in comparison to the control group (17). Significantly reduced ex-vivo TNF-alpha secretion at first postoperative day was counter-manded by IL-12/IL-18 and GM- CSF. The incubation of patient plasma with healthy PBMCs caused no attenuated secretion of TNF-alpha after stimulation by LPS. Conclusion: In consequence of perioperative stress, a short term immunodepression is ad-justed, combined by a possible reversal with IFN-gamma, IL-12/IL-18 or GM-CSF, pointing out a normal T-lymphozyt function (IFN-gamma production after IL-12/IL-18) and a missing activation of TGF-ß in vivo. By contrast, studies conducted in septic patients with im-munoparalysis showed mostly an absent monocyte reversal by IL-12/IL-18, which indicates a pronounced dysfunction. The missing immunodepressive activity of patient sera at 1st postop-erative day underlines the temporary character of immunodepression in postoperative patients.