dc.contributor.author
Kube, Stefanie Maria
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:22:42Z
dc.date.available
2009-01-27T08:25:27.643Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/993
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5195
dc.description.abstract
Ziele der vorliegenden Promotionsarbeit waren die Etablierung und Evaluation
eines ex vivo-Modells der isoliert ventilierten und perfundierten Mauslunge
zur Untersuchung der Atemwegsreagibilität bei Allergen-induzierter pulmonaler
Inflammation, sowie die Untersuchung der Frage, ob die Allergen-induzierte
perivaskuläre Inflammation Einfluss auf die pulmonale Hämodynamik hat. Es
konnte gezeigt werden, dass ex vivo perfundierte und ventilierte Lungen von
systemisch Allergen-sensibilisierten und pulmonal Allergen-exponierten Mäusen
eine signifikante Atemwegshyperreagibilität sowohl gegenüber inhalativer oder
intravaskulärer Methacholin-Applikation, als auch gegenüber spezifischer
Provokation mit aerosoliertem Allergen aufwiesen. Die Atemwegsreagibilität war
an den Tagen 2 und 5 nach Ovalbumin-Exposition erhöht und fiel am Tag 9 auf
das Ausgangsniveau zurück. Die Atemwegshyperreagibilität in den isolierten
Lungen korrelierte nach inhalativer oder intravaskulärer Methacholin-
Applikation sowohl mit der nicht invasiven barometrischen
Ganzkörperplethysmographie, als auch mit der invasiven in vivo-Messmethode am
intubierten, spontan atmenden Tier. Zur exemplarischen Testung eines
therapeutischen Ansatzes erfolgte eine Applikation des Agonisten am
Beta(2)-Rezeptor, Fenoterol, der die Bronchokonstriktion dosisabhängig
verringerte. Ferner konnte erstmalig gezeigt werden, dass allergische
Lungeninflammation in Balb/c Mäusen zu einer eindrucksvollen
pulmonalvaskulären Hyperreagibilität führte. Isolierte Lungen von Allergen-
sensibilisierten und pulmonal exponierten Mäusen zeigten eine bis zu 5-fach
höhere pulmonalarterielle Druckantwort gegenüber Serotonin, im Vergleich zu
Lungen naiver Tiere. Der Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes wurde über
den 5-HT2A-Rezeptor vermittelt. Auf intrazellulärer Signalebene waren sowohl
die Phosphatidylcholin-spezifische Phospholipase C und die Proteinkinase C,
als auch die Rho Kinase beteiligt, während der Signaltransduktionsweg über
Inositoltriphosphat und nachfolgende Calciumfreisetzung von geringerer
Bedeutung war. Zusätzlich zu Serotonin verursachten weitere vasoaktive
Agenzien wie der Thromboxan-Rezeptor-Agonist U46619, Angiotensin II und
Endothelin-1 in Lungen mit allergischer Inflammation eine deutlichere
pulmonalarterielle Druckantwort, als in Kontrolllungen. Die gewonnenen
Erkenntnisse bieten neue Möglichkeiten, Asthma bronchiale besser untersuchen
und neue Interventionsstrategien entwickeln zu können. Darüber hinaus haben
die vorliegenden Daten möglicherweise wesentlichen Einfluss auf zukünftige
Untersuchungen der bislang unzureichend verstandenen Pathobiologie der
pulmonalarteriellen Hypertonie.
de
dc.description.abstract
The aim of the current studies were the establishment and evaluation of an ex
vivo mouse model of isolated ventilated and perfused lungs for improved
examination of airway responsiveness in allergen-induced lung inflammation.
Furthermore, a potential impact of allergen-induced perivascular inflammation
on pulmonary haemodynamics was analyzed. Ex-vivo perfused and ventilated lungs
of systemically allergen-sensitized and locally allergen-exposed mice showed
significant airway hyperresponsiveness following inhalation or intravascular
injection of methacholine or aerosolization of the specific allergen. Airway
responsiveness was increased 2 and 5 days after ovalbumin exposition and
decreased to baseline level on day 9. Airway hyperresponsiveness in isolated
lungs after aerosolization or pulmonary vascular injection of methacholine
showed close correlation with non-invasive barometric whole-body
plethysmography and with invasive in vivo measurement in intubated
spontaneously breathing mice. In a proof of concept therapeutic approach, the
Beta(2) receptor agonist Fenoterol decreased bronchoconstriction dose
dependently. Moreover it was shown for the first time that allergic lung
inflammation in Balb/c mice induced impressive pulmonary vascular
hyperresponsiveness. Isolated lungs of allergen-sensitized and -challenged
mice revealed a 5-fold higher response in pulmonary arterial pressure
following 5-HT exposition as compared to sham treated animals. The increase in
pulmonary arterial pressure was mediated by the 5-HT2A receptor. For
intracellular signalling, Phosphatidylcholine-specific Phospholipase C and
Proteinkinase C, as well as Rho-kinase were involved, whereas signalling via
Inositoltriphosphate and Calcium release were of minor importance. Besides
Serotonin, further vasoconstrictors including the thomboxane receptor agonist
U46619, Angiotensin II and Endothelin-1 induced a considerably increased
pulmonary vascular response in allergen-sensitized and -challenged mice, as
compared to control lungs.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Allergen-induzierte bronchiale und pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität in der
Maus: Experimentelle Untersuchungen an isoliert perfundierten und ventilierten
Lungen
dc.contributor.contact
Stefanie.Kube@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. N. Suttorp
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. T. Tschernig, Priv.-Doz. Dr. med. C. Taube
dc.date.accepted
2009-03-27
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000007271-1
dc.title.translated
Allergen-induced bronchial and pulmonary vascular hyperresponsiveness in mice:
Experimental investigations in isolated perfused and ventilated lungs
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000007271
refubium.note.author
Der Titelzusatz soll in der digitalen Veröffentlichung nicht beigefügt werden.
Ich musste hier einen Alternativtitel eintragen, da mit das Feld "Zusatztitel"
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refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005147
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free
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open access