Investigation of early histopathological changes in rodent models of Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease and CADASIL: brain magnet resonance elastography for early disease detection and staging correlated to histopathology and analysis of neurogenesis and cell survival

Abstract

Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) show particular neuropathologies prior to cognitive symptoms. Extra- and intracellular amyloid β accumulation (AD), loss of dopaminergic neurons (PD) and vascular and white matter degeneration (CADASIL) are hallmarks disrupting brain homeostasis and observable in hippocampus, substantia nigra and cortex. Methods sensitive enough to detect relevant early histological alterations are needed to enable early interventions. Magnetic resonance elastography (MRE) is a promising method for capturing biomechanical changes of local alterations in tissue viscoelasticity. We investigated how MRE can be used for correlation of viscoelasticity with histology as step towards using MRE for early diagnosis and/or disease staging. Also we studied effects of counteracting mechanisms as varied physical activities and environments. In study 1 we investigated the APP23 mouse model of AD under standard (STD) and enriched (ENR) living conditions at three early disease stages and correlated MRE data to histological changes. The biomechanical response of MRE to brain areas affected in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin hydrochloride (MPTP) mouse model of PD correlated to histopathology was subject of study 2. In study 3 mice overexpressing wild type Notch3 (TgN3WT ) and mice with a CADASIL mutation were exposed to ENR, a running wheel (RUN) and STD to further elucidate the mutations effect on neurogenesis and cell survival at early disease stages. MRE may also be a candidate for future early diagnosing and staging in CADASIL when early disease features are better understood. In study 1 viscosity (cellular network) and cell numbers in the hippocampus decrease with disease progression in APP23 mice and ENR is insufficient to counteract both processes. Hippocampal elasticity (cell density) is lower in young APP23 mice but increases as intracellular amyloid β deposits transiently rise with age. In study 2 we observed a decrease of viscosity and elasticity in the substantia nigra correlating to neurodegeneration of MPTP treated mice. Study 3 showed that neurogenic stimulation by RUN and ENR is impaired in both TgN3WT and CADASIL mice due to micromilieu changes. In summary with MRE alterations in viscoelasticity in small brain areas are detectable and relatable to early histopathological changes on a cellular level in AD and PD. ENR could not counteract the cell loss and change in viscosity in APP23 mice, nor could neurogenesis be stimulated by RUN or ENR in TgN3WT and CADASIL mice.

Morbus Alzheimer (AD), Morbus Parkinson (PD) und Cerebral Autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) zeigen präsymptomal spezifische Histopathologien. Extra- und intrazelluläre Amyloid-β-Akkumulation (AD), Verlust von dopaminergen Neuronen (PD) und vaskuläre und weiße Substanz Degeneration (CADASIL) stören die Gehirnhomöostase im Hippocampus, in Substantia Nigra und im Kortex. Von besonderem Interesse sind Methoden, die relevante frühhistologische Veränderungen erkennen, um frühzeitig zu intervenieren. Magnetresonanz- Elastographie (MRE) ist eine vielversprechende Methode in der Erfassung lokaler biomechanischer Veränderungen der Gewebe-Viskoelastizität. Viskoelastizitätsparameter wurden mit Histopathologien korreliert, um die Eignung von MRE für die Früherkennung und /oder Stadieneinteilung zu analysieren. Auch wurden Effekte von körperlicher Betätigung und einer reizreichen Umgebung untersucht. In Studie 1 wurde das APP23-Mausmodell für AD unter Standard (STD) und reizvolleren (ENR) Lebensbedingungen in drei frühen Krankheitsstadien untersucht und MRE-Daten zu histologischen Veränderungen korreliert. In Studie 2 wurde die biomechanische Reaktion von MRE auf Hirnareale, die im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (MPTP)-Mausmodell von PD betroffen sind untersucht und ebenfalls mit histologischen Veränderungen korreliert. In Studie 3 wurden Mäuse mit Wildtyp Notch3 Überexprimierung (TgN3WT) und Mäuse mit einer CADASIL-Mutation ENR, einem Laufrad (RUN) und STD ausgesetzt, um den Einfluss auf Neurogenese und des Zellüberlebens bei frühen Krankheitsstadien zu ermitteln. MRE kann künftig auch hier nützlich für die Früherkennung/Stadieneinteilung sein, wenn frühe Krankheitsmerkmale besser erfasst sind. In Studie 1 nehmen die Viskosität (zelluläres Netzwerk) und Zellzahlen im Krankheitsverlauf der APP23 Mäuse im Hippocampus ab und ENR ist unzureichend diesen Prozessen entgegenzuwirken. Die hippocampale Elastizität (Zelldichte) ist bei jungen APP23-Mäusen geringer, nimmt aber mit dem vorübergehenden Anstieg der intrazellulären Amyloid-β-Ablagerungen zu. In Studie 2 beobachten wir eine Abnahme der Viskosität und der Elastizität in der Substantia Nigra, die mit der Neurodegeneration von mit MPTP behandelten Mäusen korreliert. Studie 3 zeigte, dass Neurogenese durch RUN und ENR sowohl bei TgN3WT als auch bei CADASIL- Mäusen aufgrund von Veränderungen des Mikromilieus beeinträchtigt wird. Zusammenfassend kann man mit der MRE Veränderungen der Viskoelastizität in kleinen Hirnarealen nachweisen und mit frühen histopathologischen Veränderungen auf zellulärer Ebene korrelieren. ENR konnte dem Zellverlust und der Viskositätsänderung bei APP23-Mäusen nicht entgegenwirken, noch konnte die Neurogenese durch RUN oder ENR in TgN3WT und bei CADASIL-Mäusen stimuliert werden.