Virale ZNS-Infektionen nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

Abstract

Hintergrund: Die Entwicklung von Infektionen nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen beeinflusst das Überleben und die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Insbesondere über Viren, die das ZNS angreifen, ist in diesem Zusammenhang wenig bekannt und die Diagnostik, Therapie und Erkennung von Risikofaktoren stellt noch immer eine Herausforderung dar. Design und Methoden: Diese Arbeit beinhaltet Ergebnisse einer multizentrisch, retrospektiv angelegten Studie, in der Daten aus dem Zeitraum von 1999 bis 2009 von zehn deutschen Transplantationszentren ausgewertet wurden. Aus einer Kohorte von 2628 Patienten, die einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen wurden, sind 32 Patienten mit viraler Infektion des zentralen Nervensystems ermittelt worden. Dies ist nach publizierten Daten die größte Studie, die die virale Enzephalitis bei Patienten nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen auf verschiedene Charakteristika und Risikofaktoren untersucht. Ergebnisse: 32 Patienten entwickelten eine virale Enzephalitis nach allogener Stammzelltransplantation (1.2 %, 95 % Konfidenzintervall 0.8 %-1.6 %). Die Entwicklung einer viralen Enzephalitis war signifikant mit der Applikation von CD-3 bzw. CD-52 Antikörpern assoziiert (p<0.001) und wies eine erhöhte Sterblichkeit (p=0.011) auf. Am häufigsten konnten cerebrale Infektionen mit HHV-6 (28 %) nachgewiesen werden, gefolgt von Infektionen durch andere Viren der Herpesfamilie EBV (19 %), HSV (13 %), CMV (6 %) und VZV (6 %). Zudem traten Enzephalitiden durch JC-Viren (9%) und Adenoviren (3 %) auf. Infektionen, die durch mehr als eine Virusart verursacht wurden, konnten in 16 % der Fälle dokumentiert werden. Die mittlere Dauer bis zum Ausbruch der Infektion betrug 106 Tage nach allogener Stammzelltransplantation. Die kürzeste Dauer konnte für Infektionen durch HHV-6, die längste Dauer bis zum Ausbruch der Erkrankung für die progressive multifokale Leukenzephalopathie verursacht durch JC-Virus dokumentiert werden. In 63 % der Fälle konnte ein dauerhafter Erfolg der Therapie (95 % Konfidenzintervall 44 %-82 %) festgestellt werden. Die mittlere Überlebensdauer betrug 94 Tage (95 % Konfidenz Intervall 36 - 152), allerdings ergaben sich große Unterschiede für die Fälle, die durch mehr als einen Erreger ausgelöst wurden. Kein Patient mit einer HSV assoziierten Enzephalitis verstarb. Fazit: Unterschiede fanden sich für die Dauer bis zum Ausbruch der Infektion nach allogener Stammzelltransplantation, den Therapieerfolg und das Überleben der Patienten. Ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer viralen Enzephalitis wiesen Patienten auf, bei denen die Antikörper Muromonab (CD-3) bzw. Alemtuzumab (CD-52) zum Einsatz kamen. Zudem konnte diese Studie zeigen, dass die Entwicklung einer viralen Enzephalitis nach allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen zu einer erhöhten Sterblichkeit im Gegensatz zu Patienten ohne virale Enzephalitis führt.

Background: The development of infections after allogeneic stem cell transplantation affects outcome and quality of life of the respective patients. In this context there is not much known about viral infections of the cns and diagnosis, therapy and identification of risk factors is still challenging. Design and Methods: This work includes the result of a multicenter, retrospective study in which data of 10 German institutes for stem cell transplantation from 1999 up to 2009 were analyzed. Of 2628 patients wich underwent allogeneic stem cell transplantation 32 patients with viral encephalitis were identified. Referring to published data this is the largest investigation on viral encephalitis after allogeneic stem cell transplantation regarding different characteristics and risc factors. Results: Viral encephalitis occurred in 32 patients (1.2 %, 95 % confidence interval 0.8 %-1.6 %) and was associated with the use of Muromonab or Alemtuzumab for T-cell depletion (p<0.001) and an increased mortality (p=0.011) in comparison to patients without viral encephalitis. Detected viruses included human herpesvirus-6 (28 %), Epstein-Barr virus (19 %), herpes simplex virus (13 %), JC virus (9%), varicella zoster virus (6 %), cytomegalovirus (6 %) and adenovirus (3 %). More than one virus was identified in 16 % of the patients. The median onset time was 106 days after allogeneic stem cell transplantation for the total group of 32 patients. Shortest onset times were seen in cases with human herpesvirus-6 encephalitis and longest in those with JC virus- associated progressive multifocal leukoencephalopathy. The probability of a sustained response to treatment was 63 % (95 % confidence interval 44 % - 82 %) with a median survival of 94 (95 % confidence interval 36-152) days after onset, but significant variation was found when considering different causative viruses. Patients with herpes simplex virus encephalitis had the most favorable outcome with no encephalitis-related deaths. Conclusion: There were differences for the time of onset of infection after stem cell transplantation, success of therapy and survival. In patients receiving Muromonab (CD- 3) or Alemtuzumab (CD-52) to prevent GVHD there was a significant increased risc for developing viral encephalitis. Furthermore this investigation demonstrates a higher mortality for patients with viral encephalitis compared to those without.