Identifizierung schützender und schädigender Effekte dendritischer Zellen in zwei Tiermodellen der Multiplen Sklerose

Abstract

Autoimmune Neuroinflammation wird durch enzephalitogene T-Zellen vermittelt, für deren Differenzierung und Reaktivierung Antigen-präsentierende Zellen unabdingbar sind. Dendritische Zellen bilden eine heterogene Gruppe professioneller Antigen-präsentierender Zellen, deren pathophysiologische Bedeutung im Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalitis (EAE) kontrovers diskutiert wird. So gibt es neben der etablierten, pro- inflammatorischen Funktion dieser Zellen auch Hinweise für ihre Beteiligung an der Regulation organspezifischer Autoimmunität. In der hier vorgelegten Arbeit wurde mit Hilfe von CD11c-DTR→C57BL/6 Knochenmarkchimären, die eine konditionelle Depletion dendritischer Zellen erlauben, der in-vivo Effekt dieser Zellpopulation während der EAE untersucht. Dabei zeigte sich, dass dendritische Zellen den klinischen Verlauf und die Balance zwischen IL-17-produzierenden T-Helferzellen (Th17) und regulatorischen T-Zellen (Treg) abhängig von Krankheitsphase und –modell unterschiedlich modulieren können. So entfalteten dendritische Zellen während der initialen Phase der aktiven EAE, die die Differenzierung und Proliferation naiver T-Zellen in den peripheren lymphatischen Organen erfordert, einen schützenden Effekt. Ihre Auslöschung führte hier zu einem aggressiv veränderten ZNS-Infiltrat mit vermehrtem Auftreten von Th17-Zellen und beeinträchtigte darüber hinaus die Induktion protektiver Treg-Zellen. Dagegen fand sich im Modell der Transfer-EAE, das pathophysiologisch eher die Effektorphase autoimmuner Neuroinflammation abbildet, eine pro-inflammatorische Wirkung dendritischer Zellen. So kam es nach ihrer Depletion zu einem deutlich milderen klinischen Verlauf und einer verminderten ZNS-Invasion bereits differenzierter, Myelin-spezifischer Th17-Zellen.

Autoimmune neuroinflammation is a pathological phenomenon requiring antigen presenting cells (APC) for priming and reactivating encephalitogenic T cells. Dendritic cells constitute an inhomogeneous entity of professional APCs, whose pathophysiological contribution during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is controversially discussed. Besides their established pro-inflammatory function, there is increasing evidence suggesting a pivotal role of this cell population in regulating organ-specific autoimmunity. The aim of this study was to investigate the actual in-vivo effect of dendritic cells during EAE, by using transgenic CD11c-DTR→C57BL/6 bone-marrow chimeras, which permit conditional depletion of these cells. Interestingly, dendritic cells were capable of modulating clinical severity and balance between T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) differentially, depending on disease phase and model. During the initial stage of active EAE, comprising differentiation and proliferation of naïve T cells in the secondary lymphoid organs, dendritic cells mediated a protective effect. Ablation in this period led to clinical exacerbation and enhanced frequencies of central-nervous-system-(CNS)-infiltrating Th17 cells, coinciding with an impaired induction of anti-inflammatory Treg cells. In the model of transfer-EAE however, which rather represents the effector phase inside the target organ, dendritic cells seemed to function as potent, pro- inflammatory APCs. This was suggested by the observation, that their depletion ameliorated clinical severity and decreased CNS-invasion of already differentiated, myelin-specific Th17 cells.