Assoziation der leukozytären Telomerlänge mit echokardiographischen Parametern der kardialen Struktur und Funktion bei Patienten mit arterieller Hypertonie

Abstract

Telomere sind DNA Strukturen, die sich an den Enden von eukaryotischen Chromosomen befinden. Sie bestehen beim Menschen aus einer sich immer wiederholenden Sequenz von Basen (TTAGGG)n. Die Telomere schützen die freien Enden der Chromosomen vor enzymatischem Abbau und Degradation. Aufgrund des sogenannten Endreplikationsproblems verkürzen sich die Telomere in den meisten somatischen Zellen mit jeder Zellteilung. Die Länge der Telomere ist ein Indikator für die replikative Geschichte einer Zelle und wird somit auch als Maß für das biologische Altern verstanden. In verschiedenen Studien konnte ein Zusammenhang der Telomerlänge sowohl mit dem Alter an sich als auch mit verschiedenen altersabhängigen Erkrankungen nachgewiesen werden. Da das Altern einen Risikofaktor für Herz-Kreislauferkrankungen darstellt, ist der Zusammenhang zwischen Telomerlänge und kardiovaskulären Parametern von wissenschaftlichem Interesse. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit der Zusammenhang der mittleren leukozytären Telomerlänge (LTL) mit der kardialen Struktur und Funktion von Patienten mit Bluthochdruck untersucht werden. Die Population bestand aus 1106 Patienten, davon waren 921 Männer (83,3 %) und 185 Frauen (16,7 %) mit einem mittleren Alter von 57,9 +/- 9,8 Jahren. 901 Patienten (81,5 %) litten an koronarer Herzkrankheit (KHK) und 591 Patienten (53,4 %) hatten bereits einen Herzinfarkt erlitten, der zeitlich mindestens einen Monat vor Aufnahme in die Studie zurücklag. Somit wurde in Ergänzung zu bisherigen vergleichbaren Studien eine klinische Population mit einem hohen Anteil von manifesten kardiovaskulären Erkrankungen abgebildet. Im Rahmen der Arbeit wurde eine von Cawthon beschriebene Methode zur Messung der LTL verwendet (Cawthon 2002). Dieses Verfahren ist für eine umfangreiche Probenanzahl einsetzbar und basiert auf der Technik der Real Time Polymerase Kettenreaktion (PCR). Diese Methode erlaubte es, die mittlere LTL aus einzelnen Blutproben anhand des Verlaufs des Fluoreszenzsignals während der Amplifikation zu vermessen. Bei der Qualitätsanalyse dieser Methode konnte die vorbeschriebene Korrelation mit der „terminal restriction fragment“ (TRF) Methode bestätigt werden (Cawthon 2002). Die TRF Methode beruht auf einem grundsätzlich anderen Prinzip, nämlich der Southern-Blot Technik. Nach der Bestimmung der mittleren LTL in den Blutproben von 1106 Patienten wurde die Beziehung der mittleren LTL Messwerte mit den echokardiographischen Parametern in einem multivariaten statistischen Modell untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der mittleren LTL und der Ejektionsfraktion (EF) als Maß für die Herzfunktion sowie dem linksventrikulären Massenindex (LVMI) und der interventrikulären Septumdicke (IVST) als Parameter für die Herzstruktur bestand. Hierbei war eine Verdopplung der mittleren LTL mit einer signifikanten relativen Zunahme der LVMI um 3,7 % (96 % KI = 0,1 % bis 7,3 %, p = 0,044), der IVST um 2,7 % (95 % KI =0,4 % bis 5,0 %, p = 0,021) und einer absoluten Zunahme der EF um 0,99 % (95 % KI = 0,11 % bis 1,87 %, p = 0,028) assoziiert. Die Größenordnung dieser Effekte liegt im Bereich von Ergebnissen bei entsprechenden genetischen Assoziationsstudien zur mittleren LTL. Die vorliegenden Resultate unterstützen im Kontext der Ergebnisse anderer klinischer und experimenteller Studien die Annahme, dass die mittlere LTL für klinisch relevante Parameter der kardialen Struktur und Funktion von Bedeutung ist, auch wenn die biologischen Hintergründe der nachgewiesenen Zusammenhänge bislang noch nicht geklärt werden konnten. Inwieweit die Telomere die Regenerationsfähigkeit von Geweben beeinflussen und für innovative Therapien bei Herzerkrankungen zugänglich sind, bleibt damit eine spannende Frage für die Zukunft.

Telomeres are DNA structures located at the end of eucariotic chromosomes. In humans they are composed of repetitive sequences of bases (TTAGGG)n. They protect the end of the chromosomes from degradation. Due to the so called end- replication-problem the telomeres shorten with each cell division in most somatic cells. Consequently telomere length is an indicator of the replicative history of a cell and thus can also be considered as a marker for biological ageing. Several studies showed an association of telomere length with ageing and also with age related diseases. As ageing is one of the main risk factors for cardiovascular diseases, the association between telomere length and different cardiovascular parameters is of scientific interest. Against this background the present work sought to investigate the association of the mean leucocyte telomere length (LTL) with cardiac structure and function in patients with arterial hypertension. The population consisted of 1106 patients, thereof 921 men (83,3 %) and 185 women (16,7 %) with a mean age of 57,9 +/- 9,8 years. 81,5 % (901) had a history of coronary heart disease and 53,4 % (591) had suffered from a myocardial infarction which occurred at least 1 month before inclusion in this study. This data indicated that this cohort had a high rate of prevalent cardiovascular diseases which is in agreement with comparable studies investigating the role of mean LTL in the past. For the present work a method for the measurement of mean LTL described by Cawthon (Cawthon, 2002) was used. This method is applicable for analysis of a high number of samples and is based on the real time polymerase chain reaction (PCR) technique. With this method it was possible to measure the mean LTL from different blood samples by analyzing the course of the flourescent signal during amplification. The quality analysis confirmed the correlation with the „terminal restriction fragment“ (TRF) method that has also previously been described (Cawthon 2002). The TRF method is based on a different principle, namely the southern blotting technique. After measuring the blood samples of 1106 patients, the association of mean LTL with echocardiographic parameters was analyzed with a multivariate statistical model. The analysis revealed a significant statistical association between mean LTL and ejection fraction (EF) as a parameter of heart function and left ventricular mass index (LVMI) and interventricular septum thickness (IVST) as parameters for heart structure. Thus a doubling of mean LTL was associated with a significant relative increase of LVMI of 3,7 % (95 % KI = 0,1 % to 7,3 %, p = 0,044), of IVST of 2,7 % (95 % KI = 0,4 % bis 5,0 %, p = 0,021) and an absolute increase of EF of 0,99 % (95 % KI = 0,11% bis 1,87%, p = 0,028), respectively. The observed effect sizes correspond to those of genetic association studies between mean LTL and cardiovascular diseases. In the context of other clinical and experimental studies the present results support the role of mean LTL for cardiac structure and function and thus heart disease. However the biological background of the shown associations could not yet be clarified. If telomeres have an influence on the regeneration capacity of tissues and if they might be a target for innovative therapies in cardiac diseases remains an exciting question for the future.