Die Bedeutung der Mikrozirkulation für Pathogenese und Verlauf der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Tierexperimentelle Untersuchungen an Colitis-Modellen der Ratte

Abstract

Ätiologie und Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, sind trotz zahlreicher neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse ungeklärt. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Stellenwert der Mikrozirkulation in diesem Zusammenhang zu evaluieren. Dazu erfolgten intravitalmikroskopische Untersuchungen am gesunden Darm sowie bei zwei verschiedenen Colitis-Modellen der Ratte. Bei der TNBS-Colitis kommt es im akuten, bei der Mitomycin C-Colitis im chronischen Stadium der Entzündung zu signifikanten Störungen der mukosalen Mikrozirkulation. Schließlich wurden im Rahmen einer Interventionsstudie verschiedene Substanzen appliziert. Es zeigt sich, dass die Gabe des selektiven Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten LU-135252 zu einer signifikanten Besserung sämtlicher Mirkozirkulationsparameter sowie auch der klinischen Befunde gegenüber der Kontroll-TNBS-Colitisgruppe führt. Die Zufuhr des selektiven COX-2-Inhibitors NS-398 hat denselben Effekt, wenn auch nicht so ausgeprägt. Der hemmende Einfluss beider Substanzen auf die Leukozyten–Endothel–Interaktion scheint hierbei eine Rolle zu spielen. Da die Endothelin-A-Rezeptor-Blockade allerdings hinsichtlich der Colitis-Aktivtät signifikant effektiver ist, muss ein weiterer Mechanismus im Sinne einer direkten Wirkung auf den kapillären Blutfluss vorliegen, was die pathogenetische Bedeutung der Mikrozirkulation für die Progression der Colitis unterstreicht.

The etiology and pathogenesis of chronic inflammatory bowel disease, Crohn’s disease and ulcerative colitis, remains unclear despite numerous new scientific findings. The aim of this study was to evaluate the role of the microcirculation in this context. For this purpose, intravital microscopic examination of the healthy bowel and in two different rat colitis models was performed. Significant disturbances of the mucosal microcirculation were observed at the acute inflammatory stage of TNBS colitis and at the chronic stage of mitomycin C colitis. Finally, different substances were applied in an intervention study. Application of the selective endothelin-A receptor antagonist LU-135252 resulted in a significant improvement of all microcirculatory parameters and clinical findings compared to the control TNBS colitis group. The same effect, though not as pronounced, was seen with the selective COX-2 inhibitor NS-398. The inhibitory influence of the two substances on leukocyte-endothelium interaction seems to play a role. However, there may be another mechanism like a direct effect on capillary blood flow, since endothelin A receptor blockade is significantly more effective with regard to colitis activity, underscoring the pathogenetic role of the microcirculation on the progression of colitis.