Synthese C-verzweigter Aminozucker und verwandter Kohlenhydratmimetika als potentielle Liganden multivalenter Konjugate

Abstract

Ziel der Dissertation war die Entwicklung neuer Synthesewege zu C2-verzweigten Aminozuckern und verwandten Kohlenhydratmimetika als potentielle Liganden multivalenter Konjugate. Im ersten Teil der Arbeit wurden, inspiriert durch eine kürzlich von Al-Harrasi beschriebene Synthese enantiomerenreiner Aminopyrane, verschieden konfigurierte C2-verzweigte 4-Aminozucker durch eine Lewis-Säure-induzierte Umlagerung von 1,2-Oxazinen hergestellt. Die benötigten 1,3-dioxolanyl-substituierten 1,2-Oxazine wurden durch eine stereodivergente Addition lithiierter Alkoxyallene an chirale Aldonitrone erhalten. Nach Einführen einer Phenylthio-Gruppe wurden die 1,2-Oxazine unter Lewis-aciden Bedingungen in bicyclische Ketone umgelagert, die unmittelbar in Glycosylierungsreaktionen eingesetzt werden konnten. Reagieren der Umlagerungsprodukte mit Methanol lieferte intern geschützte Aminozucker- Equivalente, die anschließend in Methylglycoside mit verschiedenen Konfigurationen übergeführt wurden. Diese Transformation wurde in drei einfachen reduktiven Schritten realisiert: Reduzieren der Carbonylgruppe, Debenzylierung und Spaltung der N,O-Bindung. Die Umlagerungsprodukte wurden auch als Glycosyldonor-Äquivalente eingesetzt. Glycosylierungsreaktionen mit verschiedenen Alkoholen ermöglichte die Synthese von Intermediaten, die in Di- und Trisaccharide, sowie eine glycosylierte Aminosäure und ein bivalentes Aminozuckerderivat übergeführt wurden. Im zweiten Teil der Arbeit wurden 1,3 -dioxolanyl-substituierte Hydroxylaminderivate hergestellt und in funktionalisierte Dihydropyrane cyclisiert, die anschließend in neuartige (multivalente) Kohlenhydratmimetika und andere enantiomerenreine Heterocyclen übergeführt wurden. Die linearen Vorläufer wurden in Analogie zu der Synthese der 1,2-Oxazine durch eine stereodivergente Addition lithiierter Enolether an chirale Aldonitrone erhalten. Anschließend lieferte eine Lewis-Säure- vermittelte Cyclisierung Dihydropyrane als Schlüsselintermediate für die Synthese enantiomerenreiner Aminopyrane, die als Mimetika verschieden substituierter und konfigurierter 4-Aminozucker aufgefasst werden können. Einige der in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen zeigten als sulfatierte Liganden von Goldnanopartikeln interessante Eigenschaften in ihrer Bindung an Selektine.

Aim of the dissertation was the development of new synthetic routes to C2-branched 4-amino sugars and related carbohydrate mimetics as potential ligands for multivalent conjugates. In the first part of the thesis, inspired by a recently described synthesis of enantiopure aminopyrans by Al-Harrasi, differently configured C2-branched 4-amino sugars have been prepared by a Lewis-acid promoted rearrangement of 1,2-oxazines. The required 1,3 -dioxolanyl-substituted 1,2-oxazines have been obtained by stereodivergent addition of lithiated alkoxyallenes to a chiral aldonitrone. After introduction of a phenylthio moiety, the 1,2-oxazines were treated with Lewis acid leading to the stereoselective formation of bicyclic ketones that could directly be used in glycosidation reactions. Reaction with methanol provided internally protected amino sugar equivalents that have been transformed into methyl glycosides with different configurations. This transformation was accomplished in simple reductive steps consisting of a reduction of the carbonyl group, debenzylation and cleavage of the N,O-bond. The rearrangement products have also been used as glycosyl donor equivalents. Glycosylation reactions with different alcohols allowed the synthesis of coupled products that have been transformed into di- and trisaccharides, as well as into a glycosylated amino acid and a divalent aminosugar derivative. In the second part of the thesis, 1,3-dioxolanyl-substituted hydroxylamine derivatives have been prepared and cyclised into functionalized dihydropyrans that have been transformed into novel (multivalent) carbohydrate mimetics and other enantiomerically pure heterocycles. The required linear precursors were prepared, by analogy to the synthesis of 1,2-oxazines, via stereodivergent addition of lithiated enol ethers to carbohydrate-derived nitrones. A subsequent Lewis acid mediated cyclisation delivered dihydropyrans as crucial precursors for the synthesis of enantiopure aminopyrans that can be regarded as mimetics of differently substituted and configured 4-amino sugars. Several of the prepared compounds showed interesting properties in their binding to selectins when presented in a multivalent fashion as sulfated ligands of gold nanoparticles.