Die menschliche Leberzellverfettung und der Einfluss auf die Leberregeneration und transkriptionelle Signalwege

Abstract

Die regenerative Kapazität der Leber ist eine relevante präoperative Voraussetzung für die Erholung nach einer Leberteilresektion. Komorbiditäten wie Adipositas und Diabetes gehen mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung einer Nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) bis hin zu einer Nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) einher [1]. Ziel dieser Arbeit ist es, diverse präoperative metabolische Veränderungen zu identifizieren und diese auf mögliche Einflüsse, auf die postoperative Leberregeneration zu untersuchen. Hierzu wurden in den durchgeführten Studien Volumetrien, dynamische Leberfunktionsmessungen und antikörperbasierte Nachweisverfahren angewandt. Insgesamt wurden 132 Patienten, die eine Leberteilresektion erhalten haben, untersucht. Es zeigte sich, dass 10 Tage nach der Operation die Leberfunktionswerte auf 77,2 ± 33.5% der Ausgangswerte stiegen. 12 Wochen postoperativ bestand die volle Funktionskapazität des Organs, während die Volumenzunahme verzögert verlief. Fettgewebs-assoziierte Faktoren wie Chemerin und Chemokin-like Rezeptor 1 (CMKLR1) stehen in Zusammenhang mit Adipositas und NAFLD. Die messenger RNA (mRNA) – Level waren bei den metabolisch vorerkrankten Patienten erhöht und korrelierten signifikant positiv mit dem NAFLD-Aktivitätsscore (NAS) (p<0.05). Eine lineare Regressionsanalyse zeigte weiterhin, dass die hepatische Chemerin-mRNA eine unabhängige Variable für Leberfibrose, -steatose, -inflammation und hepatozelluläres Ballooning darstellt (jeweils p<0.05). Schließlich konnte gezeigt werden, dass der an der Charité entwickelte und validierte Leberfunktionstest LiMAx (maximal liver function capacity based on 13C-methacetin (MA) kinetics) postoperativ vor allem bei NASH-Patienten im Vergleich zu den nicht metabolisch vorerkrankten Probanden schlechter ausfiel. Während die präoperativen Funktionswerte in den untersuchten Gruppen vergleichbar waren, zeigten Patienten mit einer Nichtalkoholischen Steatohepatitis am zehnten postoperativen Tag eine signifikant erniedrigte Leberkapazität (p=0.022). In allen vorgelegten Studien stellte sich ein Einfluss des präoperativen metabolischen Status des Patienten auf die postoperative Regeneration nach Leberteilresektion heraus.

The regenerative capacity of the liver is an essential precondition for the recovery after partial hepatectomy. Comorbidities like obesity and diabetes are associated with an elevated risk of developing nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) or nonalcoholic steatohepatitis (NASH) [1]. The aim of these studies was to investigate different preoperative metabolic conditions and to identify possible influences on postoperative liver regeneration. Therefore, enzyme levels, liver volume, and functional recovery of the liver have been studied by using volumetric analysis, a dynamic functional liver test, Polymerase chain reaction (PCR), and Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA). In total, 132 patients undergoing partial liver resection have been evaluated. It was shown that within 10 days functional recovery reached 77.2 ± 33.5% of preoperative values. Full functional restoration was achieved within 12 weeks, while liver volume recovery was delayed. Adipose tissue-derived factors link non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) with obesity. Messenger RNA (mRNA)-levels were elevated in patients with metabolic diseases and there was a significant positive correlation with NAFLD activity score (NAS) (p<0.05). Additionally, linear regression analysis confirmed an independent association of liver fibrosis, steatosis, inflammation, and hepatocyte ballooning with hepatic chemerin mRNA expression (P<0.05 respectively). Finally, the LiMAx (maximal liver function capacity based on 13C-methacetin (MA) kinetics) test, that has been developed and validated at Charité University hospital, Berlin, Germany, showed impaired postoperative values especially in NASH patients compared to the control group. While preoperative values were comparable, on postoperative day 10 (POD 10), there was a significant decreased functional capacity in patients with nonalcoholic steatohepatitis (p=0.022). In each of the shown studies an influence of the patient’s preoperative metabolic condition on postoperative functional recovery was found.