Methodenentwicklung auf der Basis künstlicher neuronaler Netze für die Klassifikation und Vorhersage der biologischen Aktivität von Molekülen

Abstract

In der ersten Phase dieser Arbeit wurde für den Einsatz im virtuellen Screening (VS) ein Programm zur Visualisierung und „Data mining“ von Moleküldatenbanken implementiert. Das Programm beinhaltet unter anderem Funktionen wie mehrlagige Netze, selbst-organisierende Netze und PLS. In dem folgenden Teilprojekt wird der Einfluss der molekularen Deskriptorvektor- Normierung auf die Klassifikation von „Drug“ und „Non-Drug“ gezeigt. Die eingesetzten Normierungen verbesserten signifikant die Klassifikation. Das nächste Teilprojekt zeigt den Einsatz einer neuen Methode, die „Mehrraum- Klassifikation“ für die Vorhersage von GPCR-Liganden. Die Vorhersage konnte dadurch verbessert werden, dass verschiedene Typen von neuronalen Netzen mit unterschiedlichen Topologien unter Einsatz von einem „Jury-Netz“ angewendet wurden. Ferner wurde eine weitere neue Methode („multitarget dependent transformation“) entwickelt und mit Erfolg getestet. Durch eine Transformation wurden neue „target-abhängige“ Deskriptorvektoren errechnet mit deren Hilfe die Vorhersage der Liganden erheblich verbessert werden konnte. Das Programm ChemSpaceShuttle, beschrieben im ersten Teilprojekt, wurde weiterentwickelt. Die wichtigsten eingefügten Funktionen sind die für die Visualisierung von Molekülstrukturen aus der klassifizierten Datenbank und Ähnlichkeitsberechnungen auf der Basis von so genannten Fingerprints. Die Berechnung der Fingerprints ist SMARTS-basiert und wird mit Hilfe der Software-Bilbliothek „OpenBabel“ ausgeführt. Die entwickelten neuronalen Netze wurden erfolgreich für die Klassifikation von MHC-I-bindenden und T-Zell- bindenden Epitope eingesetzt. Es wurden neue, schwach bindende Epitope gefunden, die eine Stimulation von T-Zellen hervorriefen. Daher sind sie gute Kandidaten für die Herstellung von neuen Impfstoffen, die für eine Immuntherapie bei Melanome eingesetzt werden können.

In the first step of the project a program "ChemSpaceShuttle" was developed which can be used for visualization and data mining of compound libraries during virtual screening. The main functions implemented in this programm were multilayer feedforward neural network, self-organizing net (SOM), and PLS. In the next part of the project the influence and importance of descriptor scaling for the classification of drugs and non-drugs was investigated. The descriptor scaling could improve the classification performance. Multi-space classification was used for prediction of GPCR Ligands. Improved performance could also be observed with this method. Here the prediction results of sub- spaces were collected to a jury net for the last prediction. The prediction of ligands was improved with the next developed method of "Multitarget dependent transformation". With this method a target dependend descriptor vector transformation was performed. New feature were implemented in the program "ChemSpaceShuttle". The main functions were the structure visualization after the classification and the similarity search based on SMARTS fingerprint of the software library OpenBabel. The Implemented neural networks were used for T-cell epitope prediction. Here new T-cell epitopes were predicted.