Die Bedeutung von HPV bei adenoid-zystischen Speicheldrüsenkarzinomen

Abstract

Das adenoid-zystische Karzinom ist eines der häufigsten Malignome der Kopfspeicheldrüsen, jedoch ist über seine Ätiologie bis heute wenig bekannt. Da genetische Alterationen selten sind, werden z.B. Genmutationen, epigenetische Regulation oder eine virale Genese diskutiert. Eine persistierende HR-HPV-Infektion steht in ätiologischem Zusammenhang mit einer Reihe von Karzinomen im Anogenital- und Kopf-Hals-Bereich. Hauptziel der vorliegenden Arbeit ist die erstmalige retrospektive Untersuchung der Prävalenz von onkogenen HPV in ACC und ihr Einfluß, im Zusammenspiel mit den Biomarkern p16-, p53-, Ki-67 und EGFR auf die Prognose der Erkrankung. Das Kollektiv umfasste 67 Patienten. Klinischen Daten wurden aus den Patientenakten und dem Deutschen Nationalen Krebsregister erhoben und Gewebeschnitte aus den Tumorpräparaten für immunhistochemische Analysen von p16, p53, Ki-76 und EGFR und für die HPV-Genotypisierung angefertig. Das Kollektiv beinhaltete 44 Frauen und 23 Männer. 59,75% der Tumore gingen von den kleinen Speicheldrüsen, 25,4% von der Gl. Parotidea und 14,9% von der Gl. Submandibularis aus. 37,3% der Tumore waren HR-HPV-positiv und es wurde 16 mal HPV16, 4 mal HPV18, 2 mal HPV45, je 1 mal HPV45 und HPV56 und 2 mal HPV33 und HPV59 detektiert. Bei 3 Patienten wurde eine Infektion mit dem Niedrigrisiko- HPV 11 beobachtet. Bei 39 Patienten wurde keine HPV-DNA nachgewiesen. 58,82% der Tumore der Gl. Parotidea, 32,5% der Tumore der kleinen Speicheldrüsen und nur 20% der Tumore der Gl. Submandibularis waren für HR-HPV positiv. Die Verteilung der p16-Expression zeigte ein vergleichbares Muster und korrelierte hochsignifikant mit der HR-HPV-Positivität. Mit zunehmendem Alter wurde eine Steigerung des Anteils der HR-HPV- und p16-positiven Tumoren beobachtet. Zwischen HPV bzw. p16 und den Biomarkern p53, Ki-67 und EGFR konnte keine Korrelation beobachtet werden. Für das männliche Geschlecht war die Prognose der Erkrankung in unserem Kollektiv besser. Der Nachweis einer HR-HPV- Assoziation und p16-Expression scheint bei ACC einen positiven Einfluß auf das Gesamtüberleben, jedoch nicht auf das rezidivfreie Überleben zu haben. Eine zunehmende Expression des proliferationsrelevanten Biomarkers Ki-67 korrelierte mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben. Für die restlichen Biomarker p53 und EGFR konnte kein Zusammenhang mit der Prognose ermittelt werden. Bezüglich des HPV- und p16-Status verhielt sich die große Mehrheit der histologisch untersuchten Rezidive und Metastasen identisch zu dem jeweiligen Primärtumor, was auf eine mögliche Kausalität der HPV-Infektion für die Onkogenese hinweisen könnte. Im Rahmen dieser Studie gelang erstmalig eine Prävalenzbestimmung von HPV bei den ACC. Die Erkenntnisse über die Ähnlichkeit des ACC bzgl. der prognostischen Bedeutung von HPV, zu anderen, häufigeren und bezüglich dieses Aspektes besser untersuchten Tumorentitäten könnte eine sinnvolle Übertragung von Therapiestrategien in der Zukunft begünstigen.

Adenoid cystic carcinoma is the most common malignancy of the salivary glands, though its etiology still remains unknown. Since genetic alterations are rare, other factors such as mutations, epigenetic regulation or viral infections have been discussed. Persistent HR-HPV infection is implicated in the etiology of a number of carcinomas of the anogenital and head and neck region. The main goal of this study is the first retrospective investigation of the prevalence of oncogenic HPV in ACC and their influence, in interference with the biomarkers p16, p53, Ki-67 and EGFR on the prognosis of the disease. The cohort included 67 patients, 44 women and 23 men. Clinical data were collected from medical records and the German National Cancer Registry and tissue sections were cut from the tumor specimens for immunohistochemical analysis of p16, p53, Ki-76 and EGFR as well as for HPV genotyping. 59.75% of the tumors were located in the minor salivary glands, 25.4% in the parotid gland and 14.9% in the submandibular gland. 37.3% of the tumors were HR-HPV positive, of those were 16 HPV16, 4 HPV18, 2 HPV45, each one HPV45 and HPV56 and 2 HPV33 and HPV59 detected. In 3 patients, infection with low-risk HPV 11 was observed. In 39 patients, no HPV DNA was detected. 58,82% of the tumors of parotid gland, 32.5% of tumors of the minor salivary glands, and only 20% of the tumors of submandibular gland were positive for HR-HPV. The analysis of p16 expression showed a similar pattern and significantly correlated with HR- HPV positivity. With increasing age, proportionally more HR-HPV-and p16-positive tumors were observed. Between HPV or p16 and the biomarkers p53, Ki-67 and EGFR, no correlation was observed. The prognosis of the disease for male patients in our series was better. HR-HPV association and p16 expression seem to have a positive effect on overall survival, however not on recurrency- free survival. An increasing expression of the proliferation biomarker Ki-67 was correlated with a significantly worse overall survival. For the biomarkers EGFR and p53 no correlation with prognosis could be detected. Regarding the HPV status and p16 expression, the vast majority of recurrencies and metastases histologically examined, were identical to the primary tumor. That fact could indicate a possible causality of HPV infection for the oncogenesis. This study has been describeingthe prevalence of HPV in ACC for the first time. The findings showing the similarity of the ACC, regarding the prognostic role of HPV, to other more familiar and better studied tumor entities could facilitate a useful transfer of therapeutic strategies in the future.