Formulation and evaluation of water-insoluble matrix drug delivery systems and modelling of drug release

Abstract

In this work, controlled release matrix formulations with insoluble polymers (Ethocel Std. 10, Eudragit RS and Kollidon SR) were evaluated regarding their manufacturing and drug release affecting properties. In case of compaction a binary system gas in solid has to be considered. A minimum amount of 65 % v/v solids was necessary to ensure tablet formation, denoting the site percolation threshold. The surface roughness of the particles and the glass transition temperature (Tg) of the polymeric carriers affected the hardness of the compacts. The rougher the surface, the higher was the mechanical interlocking of the particles. And the higher the Tg, the more elastic and the more sensitive to the particle size effect on compaction the material was. In wetted state a matrix tablet, ideally, has to be considered as binary system of liquid in solid. The liquid phase is formed by the solution of all soluble compounds in the release medium and the solid phase by the water-insoluble compounds. The latter form a barrier by mainly restricting the available volume for diffusion. The dissolved molecules diffuse out of the matrix through pores consisting of the volume fractions belonging to the replaced air and the dissolved solid particles. The integrity of the matrix was a necessary prerequisite for controlled release of soluble drugs since eroding or disintegrating matrices exhibited uncontrollable surface area extension and therefore faster release. Integrity was ensured if the percolation threshold of the polymer was exceeded. For Eudragit RS and Ethocel Std. 10 a threshold similar to the solids content necessary for tablet production (65 % v/v) was observed. Only Kollidon SR exhibited a lower percolation threshold (42 % v/v) due to its small Tg, since fusion of the polymer was possible in dissolution test conditions. Hence a higher drug load is feasible. With regard to drug release key parameters of the compounds and the matrix were identified, such as permeability, percolation threshold, and content of the polymer, drug solubility, and matrix dimensions. The release testing conditions are of minor importance as long as diffusion of drug molecules is the release rate limiting step. Diffusion is only dependent on the microenvironment of the matrix tablets, which can easily be controlled by additives adjusting the viscosity and pH and thereby allowing for reproducible drug release. On the base of this knowledge a mathematical model has been proposed extending an established analytical solution of Fick’s second law of diffusion and its predictive power. Containing easily accessable parameters only, (see key parameters), this model allows prediction of drug release and thereby reduces the number of experiments in the formulation phase of product development. It covers binary blends as well as multi-component systems and hence is applicable to real life formulations.

In dieser Arbeit wurden Matrixtabletten mit kontrollierter Arzneistofffreisetzung hinsichtlich ihrer Eigenschaften welche die Herstellung und Arzneistofffreisetzung beeinflussen untersucht. Es wurden verschiedene wasserunlösliche Polymere (Ethocel Std. 10, Eudragit RS und Kollidon SR), als Matrixbildner verwendet. Für verpresste Matrices wird ein binäres Gemisch aus Luft in Feststoff angenommen. Ein Mindestvolumen von 65 % Feststoff wird benötigt um die Herstellung einer Tablette zu gewährleisten. Dieses Mindestvolumen ist die Perkolationsschwelle. Die Oberflächenrauheit der Partikel und die Glasübergangstemperatur (Tg) der Polymere beeinflussen die Härte der Tabletten. Eine rauere Oberfläche begünstigt die Bindung der Partikel über Formschluss und eine höhere Tg resultiert in einer erhöhten elastischen Rückfederung und Sensitivität gegenüber der Partikelgröße. Im benetzten Zustand gleicht eine Matrixtablette einem binären Gemisch flüssig in fest. Die flüssige Phase besteht aus den Lösungen aller löslichen Komponenten der Matrix im Freisetzungsmedium und die feste Phase aus den verbleibenden unlöslichen Bestandteilen. Unlösliche Bestandteile bilden eine Barriere indem sie hauptsächlich das Diffusionsvolumen einschränken. Die gelösten Moleküle diffundieren durch Poren in der Matrix die aus den Volumina der verdrängten Luft und der gelösten Feststoffpartikel besteht. Die Integrität der Matrix ist eine wesentliche Voraussetzung für die kontrollierte Freigabe von löslichen Arzneistoffen. Erosion oder Zerfall der Tabletten führte zu einer unsteuerbaren Vergrößerung der Oberfläche und damit zu einer schnelleren Freisetzung. Die Integrität der Matrix wurde durch Perkolation des Matrixbildners gewährleistet. Für Eudragit RS und Ethocel Std. 10 wurden ähnliche Perkolationsschwellen wie für die Tablettenherstellung (65 %) beobachtet. Nur Kollidon SR zeigte eine niedrigere Schwelle von 42 % V/V, da es durch seine geringe Tg bei Freisetzungsbedingungen bereits zusammenfließt. Damit ist für dieses Polymer eine höhere Arzneistoffbeladung möglich. Hinsichtlich der Arzneistofffreisetzung konnten Schlüsselfaktoren, wie die Permeabilität, die Perkolationsschwelle und der Gehalt des Polymers, die Arzneistofflöslichkeit und die Matrixdimensionen, identifiziert werden. Die Testbedingungen sind dabei von untergeordneter Bedeutung solang die Diffusion der Arzneistoffmoleküle der freisetzungsgeschwindigkeitsbestimmende Schritt ist. Die Diffusion ist nur abhängig vom Mikroklima innerhalb der Tablette welches durch Hilfsstoffe die die Viskosität oder den pH-Wert beeinflussen kontrolliert werden kann. Auf diesem Wissen basierend wurde ein mathematisches Modell entwickelt welches eine etablierte analytische Lösung des zweiten Fickschen Diffusionsgesetzes erweitert und damit auch seine Vorhersagekraft erhöht. Das Modell enthält ausschließlich leicht zugängliche Faktoren (siehe Schlüsselfaktoren) und ermöglicht so die Vorhersage der Arzneistofffreisetzung einer Matrixtablette. Durch die Anwendung der hier beschriebenen Erweiterung lassen sich die nötigen Experimente während der Produktentwicklung reduzieren. Das Modell deckt sowohl Zwei- als auch Vielstoffgemische ab und ist so auf übliche Formulierungen anwendbar.