Angeborene Fehlbildungen nach Applikation einer Östrogen-Progesteron- Kombination (Duogynon): eine retrospektive Fallserie

Abstract

Anhand von etwa 300 Fallberichten, die das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gesammelt und dem Pharmakovigilanzzentrum für Embryonaltoxikologie übermittelt hat, wurde der Frage nachgegangen, ob Duogynon fruchtschädigend wirkt. Duogynon wurde in den 1960er bis 1980er Jahren u.a. als hormoneller Schwangerschaftstest verwendet. Das Präparat enthielt als Dragee 0,02 mg Ethinylestradiol und 10 mg Norethisteronazetat und zur i.m.-Applikation 3 mg Estradiolbenzoat und 50 mg Progesteron. Ende der 1960er wurde erstmals der Verdacht eines erhöhten Fehlbildungsrisikos der Nachkommen nach intrauteriner Duogynon-Exposition geäußert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, anhand der retrospektiv dokumentierten Fallberichte zu prüfen, ob die beobachteten Fehlbildungen ursächlich mit der mütterlichen Hormoneinnahme während der Schwangerschaft assoziiert sein könnten. Da keine Gesamtzahl exponierter Kinder als Bezugsgröße vorliegt, wird die relative Häufigkeit der beobachteten Fehlbildungen mit den Daten des Fehlbildungsmonitorings Sachsen-Anhalt verglichen. Insgesamt können 296 Kinder mit angeborenen Fehlbildungen in die Auswertung eingeschlossen werden. Gegenüber der Vergleichsgruppe aus dem Fehlbildungsmonitoring Sachsen-Anhalt zeigen sich signifikant erhöhte Häufigkeiten für Neuralrohrdefekte, orofaciale Spalten, Extremitäten- und Skelettfehlbildungen, Nierenagenesie und vor allem Blasenekstrophie. Für letztere wurde eine Odds Ratio von 37 errechnet (95% KI 14,56-95,28). Die bisher veröffentlichten Daten zu Duogynon und anderen Östrogen-Progesteron-Präparaten in der Schwangerschaft vermitteln zusammenfassend keine Hinweis auf teratogene Effekte. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko – insbesondere auch für Blasenekstrophien – ist bisher trotz weltweiter Verbreitung von Hormonpräparaten mit denselben Wirkstoffen nicht beschrieben worden. Daher sind die in der vorliegenden Arbeit beobachteten Auffälligkeiten im Verteilungsmuster der Fehlbildungen hoch wahrscheinlich kein Hinweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen Duogynon und den angeborenen Anomalien sondern Resultat anderer Einflussgrößen, vor allem einer selektiven Berichterstattung.

A combination of ethinylestradiol and 10 mg norethisterone or 50 mg progesterone under the brand names of Duogynon (Germany) or Primodos (UK) was used as pregnancy test and to treat amenorrhoea until the seventies of the last century. Hormonal contraceptives have not been shown to act as teratogens but studies focusing on Duogynon and pregnancy outcome were lacking. The present study evaluates 296 consumer reports of the cumulative German Duogynon database and compares the reported birth defects with data from a population based birth registry of an unexposed population. The most striking result is an increase of bladder exstrophy (OR=37.27; 95%-CI 14.56-95.28). Considering the characteristics of the Duogynon database and the negative results of other studies investigating sex hormones in early pregnancy, the excess of bladder exstrophy in the present study is probably based on selection bias. The present study highlights the difficulties of evaluating consumer reports of adverse drug reactions influenced by public media.