Der Einfluss des Val158/108Met Polymorphismus der Catechol-O-Methyl- Transferase auf behaviorale Inhibition bei Schizophrenie

Abstract

Die Schizophrenie ist eine komplexe Erkrankung, deren genetische Grundlagen bislang nur unzureichend verstanden sind. Kognitive Defizite, u. a. in den Domänen der Aufmerksamkeit, werden mittlerweile zu den Kernsymptomen der Schizophrenie gezählt und werden mit einer dysregulierten dopaminergen Neurotransmission in Verbindung gebracht. Der frontale Dopaminhaushalt wird wesentlich durch die katabole Aktivität des Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT) determiniert. Gegenstand der vorliegenden Untersuchung war die Prüfung einer Assoziation des COMT Val158/108Met Polymorphismus (rs4680) mit Störungen bestimmter Aufmerksamkeitsleistungen bei Schizophrenie. Mit dem Attention Network Test (ANT) wurde ein valides Verfahren zur Untersuchung der Funktionen Alerting, Orientierung und Inhibition, die gemeinsam ein Netzwerk der selektiven Aufmerksamkeit konstituieren, ausgewählt. Die Hypothesen umfassten (1) eine unspezifisch erhöhte Gesamtreaktionszeit, (2) einen in der Literatur postulierten erhöhten behavioralen Konflikteffekt als Maß der Inhibitionsleistung bei schizophrenen Patienten und (3) einen diagnoseübergreifenden Einfluss des COMT Val158/108Met Polymorphismus auf die behaviorale Inhibitionsleistung. Untersucht wurden 63 schizophrene Patienten sowie 40 gesunde Kontrollpersonen, die den ANT absolvierten und bei denen der COMT-Polymorphismus rs4680 bestimmt wurde. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant verlängerte Gesamtreaktionszeit der schizophrenen Patienten entsprechend der Hypothese I, einen signifikant verringerten Konflikteffekt bei männlichen schizophrenen Patienten gegensätzlich zu Hypothese II sowie einen signifikanten Haupteffekt des Genotypstatus mit signifikant erhöhtem Konflikteffekt bei homozygoten COMTMet Individuen entsprechend Hypothese III. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Gen-Dosis-Effekt des COMT Val158/108Met Polymorphismus auf den Konflikteffekt bei gesunden Kontrollpersonen gefunden. Die beschriebene Verlängerung der Gesamtreaktionszeit stellt eine Replikation gut validierter früherer Befunde dar. Statt des erwarteten erhöhten behavioralen Konflikteffektes bei schizophrenen Patienten wurde ein reduzierter Konflikteffekt bei männlichen Patienten gefunden, der potentiell durch eine mangelnde Tiefe der perzeptuellen Encodierung von Reizen und deren Verarbeitung erklärt werden könnte. Der in dieser Untersuchung gefundene funktionelle Geschlechtsdimorphismus ist bislang nicht beschrieben worden und stellt einen interessanten Untersuchungsgegenstand für weitergehende Untersuchungen dar. Hinsichtlich des Einflusses des COMT-Polymorphismus rs4680 konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Genotypen aufgezeigt werden, der diagnoseunabhängig zu sein scheint. Die erhobenen genetischen Assoziationsbefunde wurden im Rahmen eines integrativen Modells der „Dual- State Theorie“ der dopaminergen Modulation sowie der tonisch-phasischen Dopaminfreisetzung diskutiert. Der gefundene Gen-Dosis-Effekt des COMT-Gens auf die behaviorale Inhibition bei gesunden Kontrollpersonen stützt die Hypothese einer umgekehrt U-förmigen Funktion kognitiver Leistungen in Abhängigkeit von der frontalen Dopaminkonzentration. Es wurden ein D2-State für COMTVal Individuen mit erhöhter kognitiver Flexibilität und ein D1-State für COMTMet Individuen mit erhöhter Stabilität kognitiver Repräsentationen postuliert und diskutiert. Im Rahmen der Argumentation der zugrundeliegenden Daten dieser Dissertationsschrift wurde weiterhin postuliert, dass frontale, Dopamin-abhängige kognitive Leistungen antipsychotisch behandelter schizophrener Patienten auf einer angenommenen glockenförmigen Kurve entweder bei deutlich abgeflacht verlaufender Funktion massiv nach links verschoben sind oder dieser Funktion nicht folgen. Eine mangelnde Modulation des Konflikteffektes und inhibitorischer Leistungen insgesamt durch den COMT Val158/108Met Polymorphismus könnte als Ausgangshypothese für weitere Studien dienen.

Schizophrenia is a complex psychiatric disease. So far, in spite of ongoing efforts its genetic basis has remained largely inconclusive. Cognitive deficits, e.g., within the domain of attention, are recently considered to be one of the core symptoms of schizophrenia and have been linked to a dysregulated dopaminergig neurotransmission within the brain. Frontal dopaminergic neurotransmission is largely determined by the catabolic activity of the enzyme Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Therefore, the current study examined the important question whether COMT Val158/108Met polymorphism (rs4680) is associated with specific impairments of selective attention in schizophrenia. The Attention Network Test (ANT) has been selected as a valid measure widely used to assess the functions of alerting, orienting and inhibition. Together, these functions constitute a network of selective attention. The following hypotheses were postulated for schizophrenia patients: (1) an unspecific elevated reaction time overall, (2) an increased behavioral conflict effect known from the literature as an index of executive control of attention or inhibition, and (3) an influential role of COMT Val158/108Met Polymorphism on that behavioral inhibition. COMT-Polymorphismus rs4680 was determined in 63 schizophrenia patients and in 40 healthy control participants who performed the ANT. In accordance with hypothesis I, results showed a significantly longer overall reaction time for schizophrenia patients. Contradicting hypothesis II, a significantly reduced conflict effect in male schizophrenia patients was found. A significant main effect of genotype status with a significantly increased conflict effect was revealed in homozygotic COMTMet individuals, thus confirming hypothesis III. In addition, a significant gene-dose-effect of COMT Val158/108Met Polymorphism on inhibition was found in healthy control participants. The measured increase of overall reaction time replicates well-documented findings of previous studies. In contrast to an expected increased behavioral conflict effect in schizophrenia patients, a reduced conflict effect was detected in male patients. This effect may be explained by an insufficient depth of perceptual encoding of stimuli and their further processing. The identified functional sex dimorphism has not been documented in previous studies and needs to be further investigated. With respect to the COMT-Polymorphism rs4680, a significant differential effect of genotypes could be revealed, which moreover appeared to be independent of diagnosis. The findings are discussed in the context of an integrative model regarding the “Dual-State Theory” of the dopaminergic modulation as well as a “tonic-phasic” mechanism of dopamine release. According to this theory, an inverted U-shaped function of cognitive performance depending on the dopamine concentration in the prefrontal cortex is postulated. Discussing this theory a D2-State for COMTVal individuals associated with increased cognitive flexibiliy and a D1-State for COMTMet individuals with elevated stability of cognitive representations. That Model is supported by obtained data of this study, as a gene-dosage-effect on behavioral inhibition in healthy control subjects was revealed. Based on the empirical evidence, the manuscript further hypothesizes that dopamine- dependent cognitive performance of antipsychotic medicated patients are either dramatically shifted to the left of an assumed but considerably flattened inverted bell-curve or patient inhibitory performance cannot be described using this function. Accordingly an insufficient modulation of conflict effect and inhibition by the COMT Val158/108Met Polymorphism could itself be of another valuable starting point for future research.