dc.description.abstract
Die an einer großen Zahl von Herzempfängern durchgeführten eigenen Studien
haben gezeigt, dass mit dem PW-TDI Verfahren eine zuverlässige Früherkennung
von Abstoßungs- oder TVP assoziierten LV Funktionsstörungen möglich ist.
Dieses ermöglicht zuverlässige diagnostische Vorhersagen und damit auch das
Timing invasiver Kontrolluntersuchungen. Bei akuter Abstoßungsreaktion (AR)
zeigten sich, als Ausdruck eines Neuauftritts oder der Zunahme schon
vorbestehender LV Relaxationsstörungen, signifikante Veränderungen der
diastolischen PW-TDI Parameter, im Sinne einer Verlängerung der
frühdiastolischen Relaxationszeit (TEm) und Abfall, sowohl der
frühdiastolischen maximalen Wandgeschwindigkeit (Em), als auch der
frühdiastolischen Wandbeschleunigung (Em/TEm). Ohne diese Veränderungen kann,
aufgrund der erhobenen Daten, bei unveränderter systolischer Funktion,
grundsätzlich eine AR ausgeschlossen werden und demnach auch auf
Endomyokardbiopsien (EMB) verzichtet werden (Sensitivität und negativ
prädiktiver Wert für bioptisch nachweisbare AR > 90%). Demgegenüber, sollte
ein Em Abfall und/oder eine TEm Verlängerung um jeweils >10%, auch bei
unveränderter systolischer Funktion, durch eine EMB abgeklärt werden, da der
positiv prädiktive Wert derartiger Veränderungen für eine eventuelle AR bei
über 90% liegt. Die systolischen PW-TDI Parameter erwiesen sich weniger
aussagefähig für die Früherkennung einer AR. Dennoch erscheint das Einbeziehen
der systolischen Funktion wichtig, da festgestellt werden konnte, dass bei
funktionell schweren, meist später erkannten akuten AR, das PW-TDI Bild von
einem relevanten Sm Abfall dominiert wird (systolische Funktionsstörung),
während die Relaxationsstörung, durch Anstieg der Füllungsdrucke, meist
maskiert wird, so dass Relaxationsparameter (wie Em und TEm) weniger
aussagekräftig werden. Für die Diagnose klinisch relevanter,
therapiebedürftiger AR, erwies sich die systolische maximale
Wandgeschwindigkeit Sm als klinisch besonders wertvoll (positiv prädiktiver
Wert 89,3%, negativ prädiktiver Wert 93,1%). Die erhobenen Daten haben
gezeigt, dass die Früherkennung von Relaxationsstörungen und/oder einer
systolischen Dysfunktion mit Hilfe des PW-TDI Verfahrens, ein zuverlässiges
Abstoßungsmonitoring ermöglicht und, dass serielle PW-TDI Untersuchungen,
Routinebiopsien überflüssig machen. Die Studie zeigte, dass die mit Hilfe des
PW-TDI nachweisbaren LV Funktionsstörungen, bei bioptisch bestätigter akuter
AR, in engerer Beziehung zu den klinischen Manifestationen, als zu dem
histologischen Schweregrad (ISHLT Graduierungssystem) der AR stehen. Wird
jedoch bei der Evaluierung der Biopsien sowohl die zelluläre, als auch die
vaskuläre Komponente der akuten AR untersucht, stimmen morphologische und
funktionelle Daten gut überein. Die Studie zeigte ebenfalls, dass die
Durchführung serieller PW-TDI Untersuchungen die Verbesserung therapeutischer
Entscheidungen bei akuten kardialen Abstoßungsreaktion ermöglichen, ein
zuverlässiges Monitoring der Abstoßungstherapie sichern und auch bessere pro-
gnostische Einschätzungen bei akuter AR erlauben. Die erhobenen Daten
suggerieren, dass geringe zelluläre Abstoßungsreaktionen ISHLT Grad 1A, bei
klinisch asymptomatischen Patienten, keine zusätzliche Abstoßungsbehandlung
benötigen, solange keine Verschlechterung der systolischen PW-TDI Parameter
nachweisbar ist. Im Gegensatz dazu, sollte bei bioptisch nachgewiesener AR,
unabhängig von dem histologischen Schweregrad, sofort eine Abstoßungstherapie
angesetzt werden, falls gleichzeitig ein relevanter Abfall der systolischen
Wandgeschwindigkeit Sm nachweisbar sein sollte. Die gegenwärtige Studie hat
auch bewiesen, dass das PW-TDI Wandbewegungsprofil bei Herzempfängern, ohne
akute AR, in signifikantem Maß von der jeweiligen Posttransplantationszeit
abhängt. Insgesamt zeigte der Verlauf der PW-TDI Parameter bei unseren
Herzempfängern, ohne Hinweis auf akute AR, dass in der frühen postoperativen
Periode alle untersuchten systolischen und diastolischen Parameter
signifikanten Veränderungen unterworfen sind, während im späteren Verlauf
signifikante Veränderungen vorwiegend bei systolischen Parametern auftreten.
Bei langzeittransplantierten Patienten sind diese Veränderungen, insbesondere
bei den systolischen Parametern Sm und Sm/TSm, durch die zunehmende Prävalenz
der TVP mit zunehmender post-HTx Zeit zu erklären, da, nach Ausschluss der
Patienten mit angiographischer TVP, auch keine signifikanten Unterschiede mehr
zwischen den PW-TDI Parametern von Herzempfängern mit 1-3 Jahren post-HTx Zeit
und langzeittransplantierten Patienten mit > 3 Jahren post-HTx Zeit
nachweisbar waren. Unmittelbar nach Transplantation treten oft
abstoßungsunabhängige Relaxationsstörungen auf, die aufgrund der Daten dieser
Studie, mindestens 1 Monat lang fortbestehen. Diese äußern sich im PW-TDI,
ähnlich wie bei akuter AR, durch eine niedrige frühdiastolische
Wandbewegungsgeschwindigkeit Em und eine verlängerte frühdiastolische
Relaxationszeit TEm. Diese frühdiastolischen Relaxationsstörungen, die
zumindest teilweise durch Reperfusions- und Ischämieschäden bedingt sein
könnten, die bekannter weise in der frühen postoperativen Periode häufig
nachweisbar sind, erschweren die Abstoßungsdiagnostik, insbesondere wenn keine
engmaschige serielle PW-TDI Untersuchungen durchgeführt werden. Im Gegensatz
zu den diastolischen Relaxationsparametern, erreichen die frühsystolische
maximale Wandbewegungsgeschwindigkeit Sm und die mittlere Wandbeschleunigung
Sm/TSm ihre Höchstwerte meist während des ersten post-HTx Monats und, in
dieser Zeit, ist sowohl die Sm, als auch die Sm/TSm, signifikant höher als
während der post-HTx Monate 1-6. Diese systolischen und diastolischen
Besonderheiten müssen differentialdiagnostisch beachtet werden und sprechen
eindeutig für die Notwendigkeit serieller PW-TDI Untersuchungen nach HTx, mit
genauester Aufzeichnung des zeitlichen Verlaufs der einzelnen systolischen und
diastolischen Parameter. In der Vorstellung, dass eine kombinierte IMEG und
PW-TDI Überwachung, die Zahl der notwendigen EMB weiter reduzieren kann, ohne
die Effizienz der AR-Diagnostik zu beeinträchtigen, wurde in der Studie auch
die diagnostische Effizienz routinemäßiger Biopsien mit der einer
kombinierten, vorwiegend nichtinvasiven Strategie zur Abstoßungsüberwachung
verglichen, in der ausschließlich diagnostische EMB, aufgrund von IMEG
und/oder PW-TDI Veränderungen, durchgeführt wurden. Die wichtigste Aussage
dieser Vergleichsstudie war die, dass bei kombinierter IMEG- und PW-TDI
Überwachung auf eine zusätzliche Durchführung von Routinebiopsien, ohne jedes
Risiko, verzichtet werden kann, da unter diesen Bedingungen diese
Routinebiopsien keine zusätzliche Verbesserung des Abstoßungsmonitorings
bewirkten. Besonders wichtig ist dabei der Beweis, dass auf derartige
Routinebiopsien sogar während der frühen post-HTx Periode verzichtet werden
kann, ohne dabei die Patienten zu gefährden. Die Abstoßungsüberwachung durch
Routinebiopsien während der ersten Monate nach HTx wird noch allgemein als
notwendig, wenn nicht gar als zwingend angesehen, da die Auffassung besteht,
dass keine der bisher bekannten nichtinvasiven Überwachungsmethoden die EMB
ersetzen kann. Die Ergebnisse der Studie sind keineswegs ein Beweis dafür,
dass die Biopsien vollständig durch nichtinvasive Verfahren ersetzt werden
können, sie zeigen aber, dass durch nichtinvasives Timing, die Zahl der EMB,
ohne Risiken für die Patienten, um ein Vielfaches reduziert werden kann. Auch
wenn bei fast 30% unserer Patienten, durch das kombinierte IMEG«PW-TDI
Monitoring während des 1. post-operativen Jahres, nicht eine einzige EMB
notwendig war, bleibt auch da, nach wie vor, die EMB ein essenzieller
Bestandteil der Abstoßungsdiagnostik. Wichtig dabei ist jedoch die
Feststellung, dass durch ein kombiniertes IMEG«PW-TDI Monitoring, die große
Zahl an ansonsten notwendigen Routinebiopsien, von einer geringen Zahl
diagnostischer EMB ersetzt werden kann. Obwohl die Koronarangiographie in
Kombination mit dem IVUS den Goldstandard für die TVP Diagnose darstellt,
besteht kein Zweifel darüber, dass ein optimales Timing dieser invasiven
Untersuchungen durch nichtinvasive Verfahren, die TVP Überwachung insgesamt
deutlich verbessern würde. Die in der Studie nachgewiesene reduzierte
systolische Wandgeschwindigkeit (Sm) und verlängerte systolische Zeit (TSm)
bei TVP Patienten, können als nichtinvasive Kriterien für die
Indikationsstellung zur Herzkatheteruntersuchung (HK) dienen. Die Ergebnisse
suggerieren die Notwendigkeit einer invasiven diagnostischen Abklärung bei
allen Patienten ohne bis dahin bekannte TVP, bei denen erstmals eine
verminderte radiale (basale Hinterwand) und/oder longitudinale (basale
Hinterwand oder Seitenwand) Sm von < 10 cm/s mit dem PW-TDI gemessen wurde,
da, nach Ausschluss einer AR, die Wahrscheinlichkeit einer TVP schon allein
bei verminderter radialer Wandbewegungsgeschwindigkeit bei über 97% liegt. Bei
schon bekannter TVP bedarf es ebenfalls einer invasiven Abklärung, wenn ein Sm
Abfall von ³ 15% festgestellt wird, da, laut der Ergebnisse, ein derartiger
Abfall der radialen Sm bei 90,8 % der Patienten auf eine AR oder eine
Progression der TVP zurückzuführen war. Die Daten haben gezeigt, dass die
radiale Sm und TSm, in kombinierter Anwendung, den Ausschluss einer TVP mit
80%-ger Sicherheit ermöglichen. Dieses genügt meist, um bei Patienten mit
erhöhtem Risiko für eine HK-Untersuchung, die Routineangiographie, zumindest
zeitweilig, nicht zwingend durchzuführen zu müssen. Radiale Sm und Sm/TSm
Werte von > 11 cm/s bzw. < 110 cm/s² schließen eine angiographische TVP mit
über 90%-ger Sicherheit aus, so dass in diesem Fall auf eine
Koronarangiographie verzichtet werden kann. Obwohl die diastolischen Parameter
Em und Em/TEm bei Patienten mit angiographischer TVP signifikant kleiner, als
bei denen ohne TVP waren, erwiesen sie sich wenig aussagekräftig für eine TVP-
Verdachtsdiagnose (positiv und negativ prädiktive Wertigkeit unter 70%).
Dieses ist einerseits darauf zurückzuführen, dass insbesondere nach dem 1.
post-HTx Jahr, auch bei Patienten ohne akute AR oder TVP, erhebliche
diastolische Funktionsstörungen vorhanden sein können, anderseits können bei
zunehmender interstitieller Fibrose, insbesondere bei langzeit-
transplantierten Patienten, zunehmende Relaxationsstörungen, durch die
Auswirkungen der verminderten Compliance, maskiert werden. Die PW-TDI
Aufzeichnung der longitudinalen Wandbewegung im basalen Hinterwand- und
basalen Seitenwandbereich zeigte, in der Studie, keine relevanten Vorteile
gegenüber der PW-TDI Aufzeichnung der radialen Wandbewegung im basalen
Hinterwandbereich. Dieses lässt sich durch den diffusen Charakter der
Koronargefäßläsionen erklären, aufgrund dessen, bei der überwiegenden Mehrheit
der Patienten mit TVP (97,3% aller Patienten mit TVP, unabhängig davon ob nur
im IVUS oder auch angiographisch nachweisbar, bzw. 94,2% der Patienten mit
angiographischer TVP), keine regionalen Wandbewegungsunterschiede in den
außerhalb des Interventrikularseptums gelegenen Myokardregionen nachweisbar
waren. Die Studie zeigte auch, dass die systolischen PW-TDI
Parameteränderungen bei Patienten mit angiographischer TVP, hauptsächlich von
dem Vorhandensein von Typ B Läsionen bestimmt wird, meist unabhängig davon, ob
zusätzlich noch fokale Stenosen an den großen epikardialen Kranzgefäßen
vorliegen. Auch zeigten die angeführten Untersuchungen, dass massive
Verminderungen der Sm mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Dieses
lässt sich aufgrund der morphologischen Besonderheiten der angiographischen
TVP erklären, bei der, zum Unterschied von der atheroskerotischen
Veränderungen der Koronarien nativer Herzen, sämtliche Koronargefäße (von den
großen epikardialen Gefäßen, über deren Hauptäste, bis in die
intramyokardialen Verästelungen), entlang ihrer Gesamtlänge, diffus betroffen
sind. Aufgrund der raschen Progredienz der TVP gelingt es auch bei jährlich
durchgeführten Angiographien oft nicht, die Koronarstenosen rechtzeitig, noch
vor dem Auftreten klinischer Ereignisse, zu entdecken. Nachdem eine andere in
unserem Haus durchgeführten Studie gezeigt hatte, dass auch die
Elektronenstrahltomographie (electron beam computed tomography = EBCT) die TVP
Diagnose verbessern kann, jedoch allein auch nicht fähig ist, eine
Koronarstenose zuverlässig vorherzusagen, wurde ein Teil dieser Studie der
Untersuchung der diagnostischen Vorteile und Zuverlässigkeit einer
kombinierten Anwendung von EBCT und PW-TDI, für die Identifizierung von
Patienten mit Koronarstenosen und das Timing der Herzkatheteruntersuchungen
(HK), gewidmet. Die Ergebnisse zeigten, dass durch kombinierte Anwendung von
EBCT und PW-TDI, der positiv prädiktive Wert dieser nichtinvasiven
Untersuchungen auf ein Niveau gebracht werden kann, welches erlaubt,
diejenigen Patienten zu selektieren, bei denen eine engmaschige
angiographische Überwachung sinnvoll ist. Gleichzeitig erlaubt dieses
kombinierte nichtinvasive Screening den Ausschluss relevanter fokaler
Stenosen bei fast 90% derjenigen Herzempfänger, die angiographisch auch
tatsächlich keine Stenosen aufweisen und somit ermöglicht es auch eine
Reduzierung der Zahl der Koronarangiographien, was für Patienten mit hohem
Risiko für diese Untersuchung, besonders wichtig sein kann. Das PW-TDI
Verfahren erwies sich insgesamt als besonders geeignet für die Früherkennung
von LV Funktionsstörungen bei akuter AR oder bei Transplantatvaskulopathie. Es
zeigte sich diesbezüglich wesentlich sensitiver als die konventionelle
Echokardiographie. Außerdem erwies sich das PW-TDI leicht durchführbar und
wenig zeitaufwendig. Die, aufgrund der genauen on line Messungen von
Geschwindigkeits- und Zeitparameter, nicht notwendige computerunterstützte
off-line Analyse für die Quantifizierung der myokardialen Geschwindigkeiten,
wie im Falle des farbkodierten Gewebedopplers, ermöglicht ein schnelles und
kostengünstiges Screening , da zur Zeit alle Ultraschallgeräte über PW-TDI
Programme verfügen. Die Reproduzierbarkeit der Messungen erwies sich in
unseren Untersuchungen als sehr hoch. Bei geübten Untersuchern lag die
Variabilität der Messungen deutlich unter ± 10%, was darauf hinweist, dass die
Reproduzierbarkeit der PW-TDI Messungen genügend hoch für einen zuverlässigen
klinischen Gebrauch ist.
de
dc.description.abstract
The usefulness of pulsed-wave tissue Doppler imaging (PW-TDI) for detection of
ventricular dysfunction linked to acute rejection (AR) and transplant coronary
disease (TxCAD) in order to optimize invasive examination timing was assessed
over several years in a large number of heart transplant recipients. The
results validate wall motion assessment by PW-TDI as being particularly suited
for the early detection of LV functional alterations linked to AR and TxCAD
and commend this simple echocardiographic method as useful for the timing of
invasive examinations. With acute rejection, as an expression of aggravation
or the new appearance of relaxation disturbances, significant Em and Em/TEm
reductions as well as TEm extensions were found. Without such changes, as long
as the systolic function remains unchanged, AR can be excluded and biopsies
become unnecessary, whereas reductions of Em and/or TEm extensions of more
than 10% should be clarified by biopsy. Systolic PW-TDI parameters showed
lower value for the early detection of AR, but for clinically relevant
rejection episodes, which also needed additional anti-rejection therapy, the
positive and negative predictive values of systolic changes reached 90%.
Sudden reductions of the peak velocity Sm, without any important systemic
blood pressure increase, appeared highly predictive for AR. The reliability of
PW-TDI diagnosis of relaxation disturbances and early detection of systolic
dysfunction, which are highly predictive for AR, questions the necessity of
routine biopsies and suggests that serial PW-TDI examinations can save most
patients from routine biopsies. The functional alterations revealed by PW-TDI
during biopsy proven rejection were more closely related to clinical
manifestations than to the histological severity grade. Using only the ISHLT
seven-grade scoring (cellular rejection scoring) for evaluation of AR
severity, there was an important discordance between morphological and
functional alterations during AR, especially in patients with histologically
mild ISHLT grade 1 A and 1B rejections. Whereas the ISHLT scoring system alone
often appeared misleading for AR severity evaluation, with additional
assessment of the AR vascular (humoral) components there was a good
relationship between the degree of histological changes and both the severity
of clinical manifestations and amount of PW-TDI parameter changes. Thus,
tissue Doppler wall motion analysis appeared very useful for the evaluation of
rejection severity and therefore also helpful for therapeutic decisions.
Reductions of the systolic peak velocity Sm appeared indicative of a more
severe clinical course and patients with important reductions of systolic wall
velocities can have a worse prognosis, regardless to the histological severity
grade of acute rejection. Because all transplanted patients had an implanted
pacemaker for telemetric monitoring of the intra-myocardial electrogram
(IMEG), which enables rejection surveillance at home after the patient s
release from hospital, an important part of the study was to compare during
the first post-transplant year the diagnostic efficiency of a routine EMB
strategy, which is usually performed in most transplant centers, with that of
a combined, mainly noninvasive rejection surveillance strategy in which EMBs
were performed optionally, only in patients with suspected AR. The study
showed no advantages of rejection surveillance by routine EMBs in comparison
to the mainly non-invasive rejection surveillance strategy. The combined IMEG-
PW-TDI rejection surveillance strategy allows reliable, efficient and safe
monitoring during the first post-transplant year, without unnecessary and
distressing routine biopsies. Although coronary angiography and intracoronary
ultrasound (ICUS) in combination are the gold standard for TxCAD diagnosis,
their timing by non-invasive methods is a major goal of the follow-up
management after transplantation. The study showed that in non-rejecting heart
recipients, due to the high specificity and positive predictive value of low
Sm and extended TSm for TxCAD, serial PW-TDI can optimize the timing of
follow-up cardiac catheterizations. The results indicate the necessity of
invasive clarification in patients without known TxCAD who repeatedly show Sm
values below 10 cm/s, because after rejection exclusion the probability of
TxCAD (regardless of whether focal stenoses are present or not) will be over
97%. With known TxCAD, an Sm reduction of over 15% also needs invasive
clarification, because in 90.8% of our patients it was linked to rejection or
the progression of TxCAD. With Sm and Sm/TSm over 11 cm/s and 110 cm/s²,
respectively, relevant angiographic TxCAD can be excluded with a probability
of more than 90%. The inability to differentiate between TxCAD with and
without focal coronary stenoses appeared to be a major limitation of PW-TDI
for TxCAD surveillance. The results suggest that diffuse distal vessel
narrowing is the determinant for LV dysfunction during TxCAD, because the
systolic PW-TDI alterations during angiographic TxCAD were mainly related to
type B lesions, regardless of the presence or absence of additional focal
proximal stenoses of the great epicardial vessels. The diffuse and mainly
uniform involvement of the coronary arteries, usually with extension into the
intramyocardial branches, explains both the high positive predictive value of
systolic wall motion alterations for TxCAD (regardless of whether it is
angiographically evident or not) and the lower predictive value for focal
stenoses of the great epicardial vessels . Although Em and Em/TEm were
significantly reduced during angiographic TxCAD, these diastolic PW-TDI
parameters were of no use for TxCAD diagnosis (positive and negative
predictive value < 70%). After obtaining promising results for the diagnosis
of early TxCAD separately with PW-TDI and electron beam computed tomography
(EBCT), the hypothesis that both methods in a combined use could further
improve allograft vasculopathy surveillance was also assessed. The results
showed that PW-TDI and EBCT in a combined use represent a reliable non-
invasive surveillance strategy for the early identification of heart
transplant recipients with coronary stenoses and are therefore useful for the
timing of cardiac catheterizations. Important for the echocardiographic AR
diagnosis and also the early detection of TxCAD is the evidence of important
variations of the PW-TDI pattern in patients without rejection or TxCAD
according to the post-transplant time. Thus, rejection-free heart transplant
recipients showed important postoperative PW-TDI changes, affecting
predominantly the diastolic parameters. Serial examinations during the first
year indicated that,. despite continuous diastolic function improvements,
relaxation disturbances persist for at least 4 weeks. These changes in the
wall motion profile could be misleading if certain cut-off values are used for
rejection diagnosis. Therefore the amount of change during serial examinations
is more useful for rejection diagnosis than the absolute value of a certain
parameter. The systolic PW-TDI parameters Sm and Em/TSm reached their maximum
values usually during the first month after transplantation. Thereafter,
usually up to the end of the first 6 months after transplantation, there can
be a slow progressive reduction of Sm and prolongation of Sm/TSm, even without
AR or TxCAD. However, further Sm reduction and Sm/TSm prolongation beyond the
first posttransplant year was usually associated with the development of
angiographic and/or ICUS visible TxCAD. In conclusion, the study proved that
serial multi-parametric PW-TDI examinations, which are easy to perform and not
time-consuming, are reliable for rejection monitoring and TxCAD surveillance.
They can also be helpful for therapeutic decision making and prognostic
evaluation. Serial PW-TDI can facilitate the early diagnosis of AR and TxCAD
and at the same time it can also spare patients unnecessary and very
distressing routine invasive examinations.
en
