Auswirkung von niedrig dosiertem Hydrokortison auf die Gerinnungsparameter bei Patienten im septischen Schock

Abstract

Die Bedeutung der Therapie mit niedrig dosiertem Hydrokortison für die Kreislaufstabilisierung bei Patienten im septischen Schock, insbesondere bei Patienten mit relativer Nebennierenrindeninsuffizienz, ist immer noch umstritten. Die Wirkung von Hydrokortison auf die Gerinnung und Inflammation, sowie deren Interaktionen sind bisher nur wenig untersucht worden. Fragestellung Ziel dieser Arbeit war es klinisch relevante Daten über die Wirkung von niedrig dosiertem Hydrokortison auf die Balance zwischen Inflammation und Immunsuppression bei Patienten im septischen Schock zu erheben. Methoden In der multinationalen, prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden CORTICUS-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von niedrig dosiertem Hydrokortison bei Patienten im septischen Schock (April 2002 bis Oktober 2005) wurden in Berlin 84 Patienten eingeschlossen. An Tag 0, 3 und 6 wurden folgende Parameter bestimmt: Protein C, D-Dimere, Faktor VII und TPZ. Die Thrombozytenzahlen wurden im durchflusszytometrisch ermittelten Differentialblutbild bestimmt. Daten wie Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, Responder / Nonresponder, Aufenthaltsdauer wurden auf der Intensivstation und im Krankenhaus und das Outcome erhoben. Ergebnisse Die Therapie mit niedrig dosiertem Hydrokortison bezüglich der Gerinnungsparameter zeigte mit Ausnahme auf das Protein C keine signifikanten Unterschiede. Beim Protein C kam es unter der Gabe von niedrig dosiertem Hydrokortison zu einem signifikanten Anstieg der Protein C-Aktivität. Allerdings lagen die Werte immer noch im Normbereich. Bezüglich der demographischen Parameter konnte mit Ausnahme des Patientenalters keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Ebenso konnte kein Einfluss der Therapie auf die Entstehung oder Verhinderung einer DIC beobachtet werden. Übereinstimmend mit anderen Studien führte jedoch eine fulminante DIC in beiden Patientengruppen zu einer erhöhten 28-Tage-Mortalität. Diskussion Die CORTICUS-Studie zeigte, dass niedrig dosiertes Hydrokortison weder einen signifikanten Effekt auf die Gerinnungsparameter (mit Ausnahme des Protein C) noch Einfluss auf die Entstehung einer DIC hat. Im Gesamtkollektiv als auch in der Gruppe der Nonresponder zeigte sich kein Überlebensvorteil im beobachteten Zeitraum. Vorteil der Hydrokortisontherapie war eine deutlich verkürzte mediane Schockdauer, die jedoch ohne weitere klinische Relevanz war. Eine Studie von Manekeller und Hertfelder et al. zeigte, dass niedrige Plasmaspiegel von Protein C, bzw. aktiviertem Protein C signifikant mit der Sterblichkeit während einer Sepsis verknüpft sind. Zwar haben wir keine Messungen des aktivierten Protein C, jedoch ist der signifikante Anstieg von Protein C unter der Therapie mit niedrig dosiertem Hydrokortison ein interessanter Aspekt dieser Studie welcher in weiterführenden Studien genauer untersucht werden sollte.

The therapy with low dosed hydrocortisone for the stabilization of the cardiovascular system in septic shock patients especially with insufficient adrenal gland cortex activity is still controversial. The effects of hydrocortisone on coagulation and inflammation as well as their interaction is yet not well investigated. Main Question The aim of this thesis was to gather clinically relevant data of the effect of low dosed hydrocortisone on the balance between inflammation and the immunosuppression in patients with septic shock. Methods CORTICUS was a multinational, prospective, randomized, placebo controlled and double blinded clinical study which included 84 patients in Berlin / Germany from 04/2002 till 10/2005. The main focus was to assess the effectiveness and security of low dosed hydrocortisone in patients with septic shock. This thesis focused on the coagulation parameters of treatment day 0, 3 and 6. Following parameters were determined: total protein C, d-dimers, factor VII and the PT. Thrombocyte numbers were counted with a flow cytometer. Age, sex, height, weight, responder/non-responder, clinical stay and outcome were assessed in the intensive care unit. Results There were no significant difference during the therapy with low dosed hydrocortisone regarding the coagulation parameters except protein c activity. There was a significant rise in protein c plasma concentration in patients with low dosed hydrocortisone, though these values were still in the normal range. Demographic parameters showed no significant differences except age. Influence on the development of a DIC was not observed. Independent of treatment we could show that the development of a fulminant DIC lead to a higher 28 day mortality risk. Discussion CORTICUS showed that low dosed hydrocortisone had no significant impact on coagulation parameters (except protein c activity) nor the development of a DIC. In total as well as in the subgroup of the non- responders was no benefit of the therapy regarding the monitored interval. The advantage of the therapy was a significantly lowered median shock time, which was not clinically relevant. A study of Manekeller and Hertfelder et al. showed that low activated protein c plasma levels were significantly associated with mortality risk during sepsis. Though no measurement of only activated protein c were performed we observed a rise in total protein c during therapy with low dosed hydrocortisone. This aspect should be analyzed more detailed in future studies.