dc.contributor.author
Mao, Xiaosong
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:47:32Z
dc.date.available
2008-09-08T09:21:10.389Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9649
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13847
dc.description.abstract
Für die Konsolidierung der synaptischen Plastizität und des Langzeit-
Gedächtnisses wird die Biosynthese der mRNAs und Proteine benötigt. Eine der
zentralen Fragestellungen im Bereich der Neurowissenschaften beschäftigt sich
daher mit der Identifizierung aktivitätsregulierter Gene und der
Charakterisierung ihrer Funktion bei den aktivitätsinduzierten Prozessen der
synaptischen Plastizität. Arc/Arg3.1 wurde vor 13 Jahren als unmittelbar
frühes Gen nach neuronaler Aktivität in unserem Labor identifiziert. Besonders
bemerkenswert ist, dass nach der robusten Induktion der Arc/Arg3.1-Expression
die Arc/Arg3.1-mRNA in die Dendriten transportiert wird und dort selektiv im
Bereich der aktivierten Synapsen akkumuliert. Die dendritische Lokalisation
der Transkripte bietet die Möglichkeit zur lokalen Translation von Arc/Arg3.1
an der Synapse und kann zu aktivitätsinduzierten synapsenspezifischen
Modifizierungen beitragen. Die essentielle Rolle von Arc/Arg3.1 für die
Konsolidierung der synaptischen Plastizität und des Langzeit-Gedächtnisses
wird durch die elektrophysiologischen und Verhaltensphenotypen der Arc/Arg3.1
-Knockout-Mäuse bestätigt. Um die funktionelle Rolle der dendritischen
Translation der Arc/Arg3.1-mRNA in vivo zu untersuchen wurde in dieser Arbeit
eine transgene (tg) Mauslinie mit dem Arc/Arg3.1-Knockout-Hintergrund
generiert. Die tg-Mäuse tragen ein P1 derived artificial chromosome (PAC), in
dem die 3’UTR-Sequenz des Arc/Arg3.1-Gens mit der 3’UTR-Sequenz des
egr1/zif268-Gens ausgetauscht und demzufolge die dem dendritischen mRNA-
Transport benötigten Sequenz mutiert wurde. Die Verhinderung des dendritischen
mRNA-Transports wurde durch in situ Analyse bestätigt. Die Expressionsanalysen
des Arc/Arg3.1-Proteins zeigten aber überraschenderweise eine unveränderte
konstitutive Arc/Arg3.1-Expression in den Postsynapsen der tg-Mäuse auf. Das
Arc/Arg3.1-Protein ist in den Dendriten lokalisiert, in der PSD angereichert
und über das Gerüstprotein PSD-95/SAP90 mit dem postsynaptischen
Proteinnetzwerk assoziiert. Diese experimentellen Befunde liefern uns einen
spannenden Hinweis, dass das Arc/Arg3.1-Protein neben der dendritischen
Translation auch über einen Mechanismus des aktiven Protein-Transports
zielgerichtet in die Postsynapsen verteilt werden kann. Der Zeitverlauf der
Gedächtniskonsolidierung in den tg-Mäusen während der kontextabhängigen
Angstkonditionierung macht den spezifischen Beitrag der dendritischen
Arc/Arg3.1-mRNA-Expression sichtbar. Die tg-Tiere zeigten eine selektive
Reduktion des intermediären Gedächtnisses (24 h), während ihr Langzeit-
Gedächtnis (2 Wochen) unbeeinträchtigt ist. Daher wurde zum ersten Mal im
Säugetier eine intermediäre Phase des hippokampusabhängigen Gedächtnisses
nachgewiesen, die von der dendritischen Arc/Arg3.1-Synthese abhängig ist.
Darüber hinaus wurde aufgrund des unveränderten Langzeit-Gedächtnisses in den
tg-Mäusen und des vollständigen Verlusts des Langzeit-Gedächtnisses in den ko-
Mäusen die wesentliche Bedeutung des somatisch synthetisierten
Arc/Arg3.1-Proteins für die langfristige Gedächtnis-Retention sichtbar. Die in
dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse erlauben uns, ein neues, zelluläres
Modell für die Arc/Arg3.1-abhängige Gedächtnis-Speicherung vorzustellen.
de
dc.description.abstract
Local protein synthesis in dendrites is thought to play an important role in
enduring forms of synaptic plasticity. Arc/Arg3.1 transcription is robustly
induced by LTP-producing stimulation and the mRNA is transported to dendrites.
Within dendrites Arc/Arg3.1 mRNA can be specifically targeted to stimulated
synaptic areas, suggesting that it may be translated on site. Consolidation of
long-lasting synaptic plasticity and memories is strongly impaired in
Arc/Arg3.1 knockout (ko) animals. To test the functional role of dendritic
mRNA transport of Arc/Arg3.1 in vivo, we generated a transgenic (tg) mouse
line in the ko-background. The tg mouse harbors a P1 derived artificial
chromosome (PAC) in which we mutated the sequence required for dendritic mRNA
targeting. Surprisingly, in these animals Arc/Arg3.1 protein was still present
in dendrites and in postsynapses. However, behavioral studies indicate
striking deficits in the formation of intermediate-term but not long-term
memories. The results of this thesis provide the basis for a novel model of
memory consolidation in mammals.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
synaptic plasticity
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Die Verhinderung der dendritischen Arc/Arg3.1-Translation beeinträchtigt eine
intermediäre Phase des hippokampusabhängigen Gedächtnisses
dc.contributor.contact
xiaosong@neuroscience.fu-berlin.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Dietmar Kuhl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ferdinand Hucho
dc.date.accepted
2008-09-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000005150-4
dc.title.translated
Disruption of dendritic Arc/Arg3.1-translation impairs a unique intermediate
phase of hippocampus-dependent memory
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000005150
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004351
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access